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汇报人：景慧 导师：何俏军 教授 杨 波 教授

以 Akt 为靶点的异补骨脂查尔酮的抗肿瘤作用研究. 汇报人：景慧 导师：何俏军 教授 杨 波 教授. 浙江大学 药学院 药理毒理与生化药学研究所. 1. ●. ●. 研究背景. 肿瘤分子靶向药物： 利用特异性分子封闭或抑制与肿瘤发生、发展过程相关的一些特异性蛋白质，从而抑制肿瘤细胞的生长、转移或诱导其凋亡。以期达到 高效、低毒、特异性好 的治疗效果。. PI3k/Akt 信号通路： 受体酪氨酸激酶信号转导通路 的下 游途径，被认为是 肿瘤细胞存活的首要通路 。.

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  1. 以Akt为靶点的异补骨脂查尔酮的抗肿瘤作用研究以Akt为靶点的异补骨脂查尔酮的抗肿瘤作用研究 汇报人：景慧 导师：何俏军 教授 杨 波 教授 浙江大学 药学院 药理毒理与生化药学研究所 1 ● ●

  2. 研究背景 肿瘤分子靶向药物：利用特异性分子封闭或抑制与肿瘤发生、发展过程相关的一些特异性蛋白质，从而抑制肿瘤细胞的生长、转移或诱导其凋亡。以期达到高效、低毒、特异性好的治疗效果。 PI3k/Akt 信号通路：受体酪氨酸激酶信号转导通路的下 游途径，被认为是肿瘤细胞存活的首要通路。 Akt：是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，处于PI3k/Akt信号转导通路的核心部位。 Akt 活性或表达在肝癌、肺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、滤泡状甲状腺癌、恶性黑色素瘤等多种人类肿瘤中均存在异常。 2 ● ●

  3. p27 p21 CyclinD1 细胞生长、增殖 Bad Caspase-9 Thr308 Ser473 XIAP PI3K GSK3 PDK2 PDK1 Akt FKHRL1 mTOR Akt IKKs P P P P P P P P p70S6K 4E-BP1 Cell cycle metabolism Apoptosis translation Transcription 凋亡、自噬性死亡 治疗抵抗 肿瘤生成 Akt Akt 耐药 转移、血管生成 热量限制耐受 研究背景 • Akt：抗肿瘤药物开发的有效分子靶点 Growth factor 3 ● ●

  4. 研究背景 • 天然产物：药物和药物先导化合物的重要来源 • 体外有抑制Hela细胞增殖的作用 • 抑制小鼠皮肤癌的生成 • 对神经母细胞瘤细胞IMR-32和NB-39具有诱导凋亡的作用 ? 异补骨脂查尔酮 (Isobavachalcone, IBC) 补骨脂（Psoraleacorylifolia L.） 4 ● ●

  5. 研究结果 1. IBC抑制肿瘤细胞的增殖 2. IBC靶向Akt的综合虚拟筛选:IBC 能够结合于Akt激酶的ATP结合口袋 3. IBC通过ATP-结合口袋抑制体外重组Akt的激酶活性 5 ● ●

  6. 研究结果 4. IBC能够抑制细胞内Akt的活性 4.1 IBC抑制细胞内Akt激酶对底物的磷酸化 4.2 IBC抑制细胞内Akt的磷酸化 4.3 IBC抑制细胞内Akt核转位 6 ● ●

  7. Fig 8. Effects of IBC on Akt downstream targets. 研究结果 5. IBC对细胞中Akt下游相关蛋白水平的影响 Glucose metabolism Protein synthesis Apoptosis 7 ● ●

  8. Fig 10. IBC caused apoptosis via caspase- and ROS-involved motochondrial pathway. 研究结果 6. IBC能够诱导OVCAR-8和PC3细胞的凋亡 8 ● ●

  9. 结论 ATP Akt GSK3 MDM2 mTOR XIAP 4E-BP1 Bad P P P P P P P P P metabolism Apoptosis translation p70S6K Anti-proliferation IBC Active caspase-3 p53 PARP 9 ● ●

  10. 讨论 PI3k kinase assay mTORC2 kinase assay PKC PKC kinase assay 1.计算机虚拟筛选：发现活性物质作用靶点的有效途径 2. IBC对Akt的抑制作用具有较高选择性 IBC Fig 11. IBC did not inhibit PI3k catalytic activity in vitro. Fig 13. Effects of IBC on PKC in vitro. Fig 12. Effects of IBC on mTORC2 kinase 10 ● ●

  11. 讨论 3. IBC的抗增殖作用具有一定选择性 Fig 14. IBC evoked more apoptosis in OVCAR-8 and PC3 cells than in A549 and MCF-7 cells. 11 ● ●

  12. 致谢 衷心感谢浙江大学肿瘤与内分泌药理研究室杨波教授、何俏军教授，以及其他各位老师和全体同学对本课题的支持和帮助！ 12 ● ●

  13. Thank You! 13 ● ●

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