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がんの遺伝を考える

蔵前技術士会（第 128 回）科学技術セミナー 09.11.7. がんの遺伝を考える. こども教育宝仙大学 国立成育医療センタ - 　　　客員研究員 順天堂大学小児科客員教授 Hemonc @kj8.so-net.ne.jp 恒松　由記子. イラスト武田直子さん. 話の流れと私が関わってきたこと. 成人のがんはありふれた病気だが　 　稀な子どもの遺伝性がんの研究ががんの本質に迫る研究に貢献した 確かに遺伝するがん　こどもの眼のがん（網膜芽細胞腫）からがんの遺伝の仕組みとがんの本質がわかってきた

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  1. 蔵前技術士会（第128回）科学技術セミナー09.11.7蔵前技術士会（第128回）科学技術セミナー09.11.7 がんの遺伝を考える こども教育宝仙大学 国立成育医療センタ- 　　　客員研究員 順天堂大学小児科客員教授 Hemonc @kj8.so-net.ne.jp 恒松　由記子 イラスト武田直子さん

  2. 話の流れと私が関わってきたこと • 成人のがんはありふれた病気だが　 　稀な子どもの遺伝性がんの研究ががんの本質に迫る研究に貢献した • 確かに遺伝するがん　こどもの眼のがん（網膜芽細胞腫）からがんの遺伝の仕組みとがんの本質がわかってきた • 大人のがんと子どものがんが混在するがん家系症候群（Li-Fraumeni )から始まった遺伝子診断の倫理問題 • 今後のがん研究には臨床情報（カルテ情報）と基礎研究の両方が大切

  3. わたくしが学んだ 研究方法　疫学

  4. 疫学　epidemiology • 病気や健康に関する事象の　 　頻度や分布を調べて、その要因をあきらかにする科学研究 病気の原因研究のひとつ

  5. 成人のがんは普通の病気がんの罹患率は年齢依存的に上昇成人のがんは普通の病気がんの罹患率は年齢依存的に上昇 日本では • １５歳までに５００人にひとり • ２０歳までに３００人にひとり • ３０歳までに１００人にひとり　 • 65歳までに　10人にひとり • 75歳までに　男4人・女　6人にひとり 生涯には2～3人にひとり Armitage P &Doll R : The age distribution of cancer and a mutistage theory of carginogenesis. Brit. J Cancer 8:1-12, 1954

  6. がんとは何か？ • がんの特徴 　細胞分裂がさかん？ 　体内のいろいろな臓器に転移する？

  7. がんとは何か？ • がんの特徴？ 　細胞分裂がさかん？胎児細胞の細胞分裂は癌細胞よりさかんである 　体内のいろいろな臓器に転移する？ 体内のいろいろの臓器に巣くう病気ほかにもある　結核など

  8. がんの特徴　本質的なものは？ • がんは生命の基本単位である細胞の病気である • がん細胞は正常細胞と違って統一体の秩序を無視して勝手に増殖を続ける • 正常細胞では、傷が癒えてもとにもどると統一体としての、分裂停止の指令が出てこれに従う　 • 正常細胞はアポトーシス（計画的死）により勝手に死ぬ

  9. がんはなぜ起こるか？　まだ不明の部分多い ひとつの原因だけでひとりひとりの人ががんになるわけではない 要因として考えられているもの 　タバコ　食物, 職業に関連 ウイルス, 社会経済的要因, 生活習慣　免疫異常, 　環境汚染（アスベスト・アフラトキシンなど）大気汚染　　 遺伝的(単一遺伝）体質的（多因子） 人のがんのうち親から受け継がれた遺伝的な原因または遺伝的な体質に関連しておこってくるものが　5から10　％ある • がんは体細胞レベルで　DNAの突然変異の蓄積により起こるという説（体細胞突然変異説）は家族性腫瘍研究によるところが大きい

  10. きょうだいや親子ががん？がんは遺伝するのだろうか？きょうだいや親子ががん？がんは遺伝するのだろうか？ Bl 39 Co 36 NB 0 Ly 5 ALL2ALL2 ALL 2 急性リンパ性白血病 G 68 AML 36 B 38 B 39 AML 5 AML 5 ALL 9 急性骨髄性白血病 ALL 7

  11. 家族性腫瘍 膀胱がん 胃がん 肺がん 前立腺がん 黒色腫 腎がん Li-Fraumeni症候群 副腎がん・白血病・肉腫と成人　　の普通のがん 白血病 リンパ腫 神経芽細胞腫 網膜芽細胞腫 ウイルムス腫瘍 脳腫瘍 大腸がん 乳がん/卵巣がん

  12. RB1(1986) 網膜芽細胞腫 TP53(1990)Li-Fraumeni　症候群 WT1(1990) NF1(1990) APC(1991) NF2(1993) VHL(1993) MTS-1/P16(1993) RET(1993) MSH-2&MLH-1(1993-1994) BRCA1(1994) CDK4(1995) BRCA2(1995) 家族性腫瘍の原因遺伝子が　次々に発見されていった　大部分が　がん抑制遺伝子

  13. 網膜芽細胞腫 小児の眼におこる腫瘍 罹患率:小児の１万人５千　２万に１人 60% 散発性　 40% 遺伝性 (80% が新性突然変異) 10-20% が家族歴あり 滲透率 　90% 診断　白色瞳孔 遺伝性の例は 　　両側性が多く多発　発症年齢が早い 二次がんが60％に生ずる

  14. 網膜芽細胞腫の遺伝的な特徴 • 常染色体優性遺伝浸透率>90% • Prototype for Knudson’s “two-hit” hypothesis 両側性 RB, 1 yr d. 78 両側性　RB, 1 yr 骨肉腫, 16 両側性 RB, 6 mo 両側性　RB, 1 mo

  15. 遺伝性網膜芽腫の新たな誕生 de novo mutation 80% of germline RB1 mutations are de novo 80％は新たな 胚細胞突然変異 Rb, 4 mo

  16. Dr. AlfredKnudsonDr. Anna Meadowsご夫妻 同じがんで、どうして遺伝するものとしないものがあるのか？　網膜芽細胞腫を観察して、がん抑制遺伝子を予言した　Dr Knudson“小児がんが教えてくれた”と

  17. 小児がんが教えてくれた The Two-Hit Hypothesis 2ヒット説Knudson　＆　Strong1971 遺伝性 13番染色体 1回目のヒット生殖細胞から遺伝的に伝わっていると体全体（全網膜細胞）の細胞で変異していて、 1回目 2回目 　もう一方のアレルに2回目のヒットが出るのは時間の問題(腫瘍部で)

  18. 小児がんが教えてくれた The Two-Hit Hypothesis2ヒット説Knudson　＆　Strong1971 非遺伝性 13番染色体 1回目 1回目のヒットは誰の網膜芽細胞にも1～３個変異が生ずる 2回目 同じ網膜芽細胞のもう一方のアレルに2回目のヒットが出る確率は低い3万分の１

  19. 13q14欠失を伴う網膜芽細胞腫 頭頂部の側方突出 幅広い鼻根部 長い人中 精神発達遅滞(50%） 成長障害(50%）

  20. 奇形a 奇形b 網膜芽細胞腫 奇形c 13q14領域の欠失 形態形成遺伝子A 形態形成遺伝子B RB1 形態形成遺伝子C

  21. 小児がん研究は「がんと遺伝子「がんの遺伝」の研究に貢献してきた小児がん研究は「がんと遺伝子「がんの遺伝」の研究に貢献してきた がん抑制遺伝子の発がんと遺伝への関与　 網膜芽腫　遺伝性がんのプロトタイプ • Knudson AG Jr :Mutation and cancer: Stastistical study of retinoblastoma. Proc. Natl Acad. Sci USA 68:820 1971 • Knudson AG, Jr , Meadows AT: Chromosomal deletion and retinoblastoma NEJM 295:1120,1976 • Sparkes RS et al :gene for hereditary retinobalastoma assigned to human chromosome 13 by linkage to esterase D Science 219:971,1983 • Cavenee WK et al : Expression of recessive alleles by chromosomal mechanisms in retinoblastoma｡Nature305:779,1983 • Friend SH et al: A human DNA segment with properties of the gene that predisposes to retinoblastoma and osteosarcoma. Nature 232:582, 1986

  22. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 12 14 17 18 19 20 21 22 23 25 27 Nonsense Missense Splice Site The RB1 Gene • Large gene spanning 27 exons, with more than 100 known mutations • Gene encodes Rb protein which is involved in cell cycle regulation Adapted from Sellers W et al. J Clin Onc 15:3301, 1997

  23. がんは1つの細胞由来の細胞群の増殖がんのクローン性がんは1つの細胞由来の細胞群の増殖がんのクローン性 正常細胞 腫瘍Tumor ASCOスライド教材より

  24. REPAIRS AHEAD The Cell Cycle　細胞回転 Oncogenes がん遺伝子 G1 (cell growth) M (mitosis) G2 S (synthesis) DNA repair修復 genes G0 (resting) Tumor suppressor genesがん抑制遺伝子 ASCO

  25. 多段階発癌　Multi-Step Carcinogenesis (eg, 大腸がんの場合Colon Cancer) Loss of APC Activation of K-ras Loss of 18q Loss of TP53 Other alterations Hyper- proliferative epithelium Early adenoma Inter- mediate adenoma Late adenoma 　がん腫 Carcinoma 　転移性 Metastasis 　正常上皮細胞 Normal epithelium Adapted from Fearon ER. Cell 61:759, 1990 ASCO

  26. 環境変異原が生命体へ係わる時期とがん発生機序関係環境変異原が生命体へ係わる時期とがん発生機序関係 Purtilo Am J Patho 91 610 1978 遺伝子への傷 （ヒット数） 環境中変異原による突然変異 成人期 成人のがん 体細胞レベル 学童・思春期 思春期のがん 乳児 ・幼児 小児 がん 胎芽 ・ 胎児 奇形発生・胎児性がん 遺伝病・染色体異常の発生 遺伝性がんの素因の発生 接合子 配偶子（精子と卵子） 生殖細胞レベル

  27. Cancer Arises From Gene Mutationsがんは遺伝子の突然変異でおこる Somatic mutations 　　　体細胞変異 Germline mutations　胚細胞変異 Parent Child All cells affected in offspring Somatic mutation (eg, breast) Mutation in egg or sperm • この変異は非生殖細胞（体細胞）に起こる • 親から子どもに遺伝しない • この変異は卵子と精子にあり • 親から子どもに遺伝する • 家族性腫瘍の原因となる

  28. Li-Fraumeni症候群 • 常染色体性優性で伝えられるまれな　遺伝性腫瘍症候群で、様々な種類のがんが子どもから大人までの広い年齢層におこる • 骨軟部組織肉腫 • 乳がん　胃がん　肺がん　など • 脳腫瘍 • 副腎皮質がん

  29. Li-Frauemeni症候群 Dr. Frederic P. Liがボストンでみた家族

  30. Li-Fraumeni 症候群 乳がん ― 子どもの肉腫症候群日米会議 ハワイ 1988 Dr. Fraumeni Dr. Li Dr. Strong Dr Miller

  31. B 40 S 50 LG 54 G 65 G 27 B 44 S 52 1 3 mut /wt wt/wt S 3 P 36 Bl 20 CN 41 CN 40 Os 21 1 4 6 mut /wt mut /wt mut /wt wt/wt Hp 2 Ad 4 Th 19 wt/wt HCC 63 64 mut /wt wt/wt G 38 36 NS G 51 mut /wt mut /wt HP 9 6 y/o CO 50 B 30 LG 35 MDS 13 S 4 Li-Fraumeni　症候群　自験例

  32. Malkin D , LiFP,Strong LC,Fraumeni Jr. JF et al : (1990) Germline p53 mutation in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas and other neoplasms. Science. 250:1233-1238. In 5 families p53 germline mutations were detected within exon 7 codon 245-248

  33. リー・フラウメニ症候群 わが国最初のTP53胚細胞変異を持つ ２家系の報告 Samashima Y, Tsuneamtsu Y et al: (1992)Detection of novel germ-line mutations in divers-cancer-prone families identified by selecting patients with adrenocortical carcinoma. JNCI 84:703-707

  34. Li -Fraumeni症候群 TP５３胚細胞変異をもっている人の滲透率 P53陽性者 一般集団

  35. LFS の原因遺伝子–p53 • P53遺伝子はヒトのがんに最も高頻度に変異がみられる • 染色体上17番目の短腕の13の位置にある • 393 個のアミノ酸からなる 53 キロダルトンのリン酸化蛋白をコードしている • その機能は不活性化をともなう変異により変化をうける • 胚細胞変異はLFSの80％にLFL症候群の家族の40％に検出されている

  36. 最もよくあるＴＰ５３変異の 位置 （コドン番号） Activ. DNA Binding Tet. Regl. 247, 248 272 174, 175 281 337, 341,344 1 50 100 150 200 250 300 350 393 Amino acid number

  37. 変異ｐ53による細胞周期の停止とアポトーシス誘導の異常とがん化変異ｐ53による細胞周期の停止とアポトーシス誘導の異常とがん化 正常ｐ５３ 変異ｐ５３ ＤＮＡダメ－ジ ＤＮＡダメ－ジ ｐ５３機能欠損 正常ｐ５３蓄積 G１停止せず、 Ｓ期へ進行 G１停止、 ＤＮＡ損傷修復 修復可能 修復不可能 遺伝子異常の蓄積に伴う異常増殖 正常な細胞増殖の進行 アポト－シスの誘導

  38. TＰ53胚細胞変異の発症前診断の倫理的・法的社会的諸問題の検討会に参集した学際的専門家たちワシントン1991（JNCI 184:1156, 1992）ハンチントン病のガイドラインを参照して作成家族性腫瘍研究会もガイドラインを策定 患者代表・分子生物学・疫学・医療政策・教育・法律・倫理

  39. Li-Fraumeni 症候群家系での遺伝子診断のRecommendationJNCI184:1156,1992から • 家族歴に照らし合わせて、最新の研究まで説明する。 • 陽性の場合は早期予防につながる利益、陰性の場合は変異遺伝子を持たないことで安心を得られる利益、陽性の場合、心理的衝撃のほかに予防医療コストがかかる • 質のよい情報の提供は同時によいカウンセリングとなる。 • 自発的自己決定と情報の守秘義務 • 小児では（小児がんの治癒率が高いので）検査を成人に持ち越して行うよりも早く行った方が個人の利益になる。７歳以上では親に許可を得ると同時に本人にも承諾をとること • Huntington 病では結果がわかっても治療法がないが、ＬＦＳでは早期発見が治癒につながりやすいことを銘記すべき • 被験者はテストを中断することもできる。結果を知る権利はもちろん知らされない権利もある • 検査プロトコ－ルとインフォ－ム・ドコンセントはIRBで討議されるべき • NationalAdvisoryGroupの設立が必要

  40. 家族性腫瘍研究会とガイドライン策定まで ガイドライン策定に参集した学際的専門家の方々 相田 浩 青野由利 明智龍男 石川秀樹 伊藤道哉 猪間 進 岩間毅夫 内富庸介 宇都宮譲二 大牟田透 武部 啓 掛江直子 数間恵子 北川知行 木村利人 国友一史 黒木良一 小泉 恵 小山靖夫 後藤弘子 権藤延久 斎藤有紀子 佐藤恵子＊ 執印太郎 菅野康吉 白井泰子 高井新一郎 玉井真理子＊ 武田 祐子 田村和朗 田村智英子 恒松由記子＊ 橳島次郎 野上耕二郎 野口眞三郎 野水 整 長谷川知子 浜島信之 馬場正三 樋野興夫 広井良典 星野一正 丸山英二 三木義男 山口 建 山口直人 湯浅保仁 横田 淳 米本昌平 （五十音順） ＊ 起草委員

  41. LFS の発症前診断について • TP５３遺伝子変異をもつ家系での予知的遺伝子検査はなお賛否両論がある • 検査前と検査後に十分な遺伝カウンセリング が必要で心理的カウンセリング項目など提唱されている • カナダ・米国で小児期の臨床的なサーベイランスの実用的なガイドラインが試みられている • インフォームドコンセント • リスクと利益の比較考量

  42. 一般的な原則がん易罹患性遺伝子の遺伝子診断小児期一般的な原則がん易罹患性遺伝子の遺伝子診断小児期 • 最終決断は本人ではなく両親や代理人によりなされることに注意 • 多くの大人たちはこどもの遺伝子検査をしてもらいたいと願う傾向がある • 子どものうちに検査するということは後になって（本人が）検査に 反対することができないことを意味する • 将来的に検査結果について子どもにどのように話しをするかということをよく考えておくことが大切

  43. こんなとき遺伝性腫瘍が疑われる • 若くてがんが発病しているとき • 小児がんの家族に他のがんがいるとき • 両側にがんができているとき • ひとりの人に別のがんが出来たとき • 常染色体優性遺伝で伝わっているとき • 網膜芽細胞腫　副腎がん（Li-Fraumeni) 　大腸ポリポーシスなど遺伝性のがん 家族歴をとることが大切

  44. Li-Frauneni 症候群 小児がん疫学者の役割Dr Louise C Strong の研究室　

  45. NHKから取材をうけて

  46. ストロング先生の患者がNHKからの取材に応じたストロング先生の患者がNHKからの取材に応じた

  47. Medical Profile Personalprofile ポストゲノム時代ますます重要になった診療情報

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