ANTİBİYOTİKLERİN ETKİ MEKANİZMASI

1. ANTİBİYOTİKLERİN ETKİ MEKANİZMASI PROF. DR. MEHMET S. TEKEREKOĞLU

2. Hasta 35 yaşında kadın Sık sık idrara çıktığını ve idrar yaparken ağrısı olduğunu ve idrar renginin koyulaştığını, belinin ağrıdığını söylüyor. Fizik muayenede costo-vertebral açı hassasiyet mevcut İnguinal hassasiyet mevcut Düşünmem ve yapmam gerekenler ?

3. İdrar tetkikinde bol lökosit var İdrar kültüründe Gram negatif basilleri var.

4. Hasta 5 yaşında erkek Ateş ve boğaz ağrısı şikayeti var. Yutkunma güçlüğü ve iştahsızlık mevcut. Fizik muayenede yüzde flaşhing, boğaz muayenesinde tonsiller hiperemik ve büyümüş. Ateş 39°C, Lökosit 12000. Boğaz kültüründe Gram pozitif zincir yapmış koklar mevcut. Ne düşünmem gerek ? Ne yapmalıyım ?

5. Anti = karşı Biyos = yaşam Çeşitli mikroorganizmalar tarafından doğal olarak üretilen veya kimyasal sentez yoluyla elde edilen, diğer mikroorganizmaları öldüren veya çoğalmasını durduran maddelerdir.

6. Antibiyotik Keşiflerinin Altın Çağı 1940-1962 1944 streptomisin 1946 kloramfenikol 1948 tetrasiklinler 1952 eritromisin 1960’larda yeni kemoterapötikler sentez edilmiştir

7. Bir antibiyotiğin taşıması gereken nitelikler 1. Geniş m.o spektrumuna karşı etkili 2. Bakteriostatik değil bakterisidal olmalıdır 3. Kolay direnç oluşturmamalıdır 4. Kullanım süresince, etki gücü değişmemelidir 5. Yüksek doz ve uzun kullanım süresinde dahi önemli bir yan etki oluşturmamalıdır 6. Antimikrobik gücü, kan, plazma, doku sıvısı, doku enzimleri ve eksudalar karşısında değişmemelidir.

8. 7. Bütün yollardan aynı etkinlikle kullanılabilmeli; ağız yolundan verildiği zaman, parenteral uygulama kadar etkili olmalıdır 8. Suda iyi erimeli; sulandırılmış veya sulandırılmamış halde oda ısısında uzun süre bozulmamalı, etkisi azalmamalıdır 9. Emilim, dokularda dağılım, inaktive oluş ve vücuttan atılım özellikleri bakımından, kanda, dokularda, vücut sıvılarında, hücre içinde ve serebrospinal sıvıda, hızlı ve sürekli bakterisid etki sağlayacak şekilde olmalıdır.

9. 10. Aktif biçimde iç ve dış salgı bezlerinden atılan miktarları (safra, idrar, ter, tükürük vb) bu yolların enfeksiyonlarını önleyecek ve sağaltacak düzeylerde olmalı; ayrıca bu organların fonksiyonlarını bozmamalıdır. 11. Piyasadan kolay sağlanabilmeli 12. Satın alınabilecek fiyatta olmalıdır.

11. I. Bakteriyostatikler Bakteri lerin gelişmesini veya üremesini önlerler. Gelişmesi ve üremesi duran bakteriler, savunma mekanizmaları tarafından kolaylıkla yok edilirler. Bakteriyostatik etki gücünün göstergesi “Minimum inhibitör Konsantrasyon = MİK”dur. Tetrasiklinler Makrolitler Sülfonamidler Linkozamidler Metronidazol

12. II. Bakterisidler Bunlar bakteri hücresini dolaysız olarak yok ederler. Bakterisid etki gücünün göstergesi “Minimum Bakterisid Konsantrasyon =MBK”dur. 1)Beta-Laktamlar: • Penisilinler • Sefalosporinler • Monobaktamlar • Karbapenemler • Beta-laktamaz inhibitörleri ♦ Sulbaktam ♦ Tazobaktam ♦ KlavulanikAsid 2)Florokinolonlar 3)Vankomisin 4)Rifampisin 5)Teikoplanin

13. 1. Akciğer dokusuna girişi iyi olan antibiyotikler Penisilin G, Ampisilin Tetrasiklin Eritromisin, Spiramisin Florokinolonlar 2. Kemik dokusuna girişi iyi olan antibiyotikler Metisilin Sefazolin Klindamisin, Linkomisin

14. 3. İntraselülerpenetrasyonu iyi olan antibiyotikler Tetrasiklinler Makrolitler Etambutol Kloramfenikol Rifampisin Florokinolonlar Klindamisin Trimetoprim

15. 4. Barsaklardan emilmeyen ve mide sıvısında parçalanmayan antibiyotikler Aminoglikozidler: Kanamisin, Neomisin, Paromomisin Kolistin, Polimiksin B Vankomisin

16. 5. Kan-beyin engelini aşabilen antibiyotikler Kolay Aşabilenler Kloramfenikol Ko-trimaksazol 3. Kuşak Sefalosporinler Florokinolonlar Yüksek Dozda Aşabilenler Penisilinler, Ampisilin Gentamisin Tüberküloz Menenjitte Kullanılanlar Rifampisin İzoniazid Streptomisin

17. 6. İdrarla aktif şekilde atılanlar: Ampisilinler Sefalosporinler Aminoglikozidler Kolistin, Polimiksin B Ko-trimoksazol Kinolonlar 7. Safradan aktif şekilde atılanlar: Ampisilin Makrolitler Linkomisin Tetrasiklin Tiamfenikol

18. Yeni Antibiyotikler Oksazolidinonlar (Linezolid) Streptograminler (Kinupristin/Dalfopristin) Ketolidler (Telitromisin ve Ketromisin) Lipopeptidler (Daptomisin) Yeni Glikopeptidler (Dalbavansin,Oritavansin) Karbapenemler (Ertapenem) Glikolipodepsipeptidler (Ramoplanin) PeptitDeformilaz (PDF) İnhibitörleri Vikuron (LBM-415) Kinolonlar (WCK-771) DihidrofolatRedüktaz İnhibitörleri (Iklaprim) Tetrasiklinler (Tigesiklin)

19. ANTİMİKROBİKLERİN BAŞLICA ETKİ MEKANİZMALARI 1.Hücre duvarı sentezinin önlenmesi 2.Hücre membranına etki 3.Protein metabolizmasına etki 4.DNA oluşumunun engellenmesi

20. Hücre Duvarı sentezinin önlenmesi Penisilinler Sefalosporinler Karbapenemler Monobaktamlar

21. Hücre Duvarı Hücre Duvarı sentezinin önlenmesi Mikoplazmalar hariç tüm bakterilerin hücre duvarında mükopeptid veya mürein denilen PEPTİDOGLİKANtabaka vardır.

22. Hücre Duvarı sentezinin önlenmesi Peptidoglikan zincirleri ardarda yer alan N-asetilglukozamin ve N-asetilmuramik asit ünitelerinden oluşur. Peptidoglikan

23. Hücre Duvarı sentezinin önlenmesi Peptidoglikan sentezinin oluşumu üç enzim sistemini gerektirir Transpeptidaz Karboksipeptidaz Endopeptidaz Beta laktam Antibiyotikler bu enzim aktivitelerini bloke ederler

24. DNA OLUŞUMUNU ENGELLEYEREK ETKİ Sulfanamidler Bazı bakteriler ihtiyacı olan folik asidi sentezlemek zorundadır. Bunun için prekürsör PABA alır. PABA’yıdihidropteridin ile birleştirerek, folik aside dönüştürürler. Sulfanamidlerin yapısı PABA’ya benzemektedir. Aradaki kimyasal rekabet sonucu folik asit sentezi inhibe olur. Dolaylı olarak DNA sentezi bozulur.

25. DNA OLUŞUMUNU ENGELLEYEREK ETKİ PABA+Dihidropteridin SMZ Dihidrofolik asit sentetaz Dihidrofolik asit Dihidrofolik asit redüktaz TM Tetrahidrofolik asit purin DNA RNA

26. DNA OLUŞUMUNU ENGELLEYEREK ETKİ Rifampisin DNA’ya bağımlı RNA polimeraz enziminin beta subünitesini inhibe ederek m-RNA sentezini bozar ve transkripsiyon önlenir.

27. DNA OLUŞUMUNU ENGELLEYEREK ETKİ (DNA GYRASE ÜZERİNE ETKİ) Kinolonlar DNA GYRASE kromozomal veya kromozom dışı çok uzun DNA’nın bakteri içine sığınabilmesi için bükülmesini ve fazla kıvrımlı hale gelmesini ATP yardımı ile çembersel DNA’nın açılıp kapanmasını DNA gyrase’ın aktivitelerinden herhangi birinin blokajı DNA sentezini önler. Bakteri bölünemez, çok uzar ve ölür.

28. Proteinler Karbonhidratlar Lipid tabaka HÜCRE MEMBRANINI ETKİLEYENLER Polimiksinler Polyen antibiyotikler Stoplazmik zarın fonksiyonel bütünlüğünü bozup purin ve primidin nükleotidleri ile proteinlerin hücre dışına çıkmasına ve bakterinin zarar görmesine - ölmesine neden olurlar.

29. PROTEİN METABOLİZMASINA VE SENTEZİNE ETKİ YAPAN ANTİBİYOTİKLER Ribozomların 30S birimine bağlanarak protein sentezini önleyen antibiyotikler Aminoglikozitler Tetrasiklinler

30. PROTEİN METABOLİZMASINA VE SENTEZİNE ETKİ YAPAN ANTİBİYOTİKLER Ribozomlerın 50S birimine bağlanarak protein sentezini önleyen antibiyotikler Kloramfenikol Makrolidler Azalidler Linkozamidler

31. BAKTERİLERDE ANTİBİYOTİKLERE DİRENÇ GELİŞME MEKANİZMALARI

33. Türk’ün ilacı antibiyotik Bu günkü antibiyotikler 10 yıl içinde işe yaramaz..

34. 100 80 MRCNS 60 Antibiytoik Direnci % MRSA 40 PRSP 20 VRE GISA 1975 1980 1985 1990 1995 1997 2000 Yıllar

35. Bir mikroorganizmanın antibiyotiğin öldürücü (Bakterisid) veya çoğalmasını önleyici (Bakteriyostatik) etkisinden korunabilme kapasitesine direnç denir.

36. Direnç mekanizmaları • Doğal direnç (intrinsik direnç) • Primer direnç • Sekonder direnç (Kazanılmış direnç)

37. Doğal Direnç (intrinsik direnç) Kromozomal genler tarafından eksprese edilir Bir bakteri türünün tüm hücrelerinde görülür • P.aeruginosa’nınPenisilin direnci • Gram negatif Vankomisin direnci • Elektron transport sistemi bulunmayan anaeroplarınAminoglikozid direnci • Rifampisin ve MLS grubu antibiyotikler hidrofobik olduklarından gram (-) duvarı geçemez ve doğal direnç ortaya çıkar

38. Primer Direnç Uzun yıllar kullanılan antibiyotik sonucu dirençli türlerin ortaya çıkmasını ifade eder Bir mikroorganizma türünün bir kısmının bazı antibiyotiklere dirençli, bir kısmının duyarlı olmasını gösterir

39. Sekonder Direnç (Kazanılmış Direnç) Belirli tedaviler sırasında seleksiyon veya spontan mutasyonlarla bakterinin eskiden duyarlı olduğu bir antibiyotiğe dirençli hale gelmesidir. Kromozomal, plazmid, transpozon aracılı olabilir

40. Bakterilerde antibiyotik direncinin oluşumunda; • Antibiyotiği inaktive eden plazmid genleri tarafından kodlanan enzimler geliştirmesi • Antibiyotiğin hedeflediği yapının değişikliğe uğraması ve/veya hedefin aşırı üretimi • Antibiyotiğin bakteri hücresine girişinin önlenmesi - Bozulmuş uptake - Aktif efluks • Farklı metabolik yolların geliştirilmesi • Antibiyotiğin kimyasal yapısının modifikasyonu

41. Enzimatik Direnç Betalaktamanitibiyotiklere direnç Enzimatikinaktivasyon (Betalaktamazlar)

42. Enzimatik Direnç • Gram (+) bakterilerin betalaktamazları ekzoenzimlerdir Antibiyotikleri dış ortamda hidroliz ederler • Gram (-) betalaktamazları ise periplazmik bölgede etkin olurlar. Porlardan geçen antibiyotiği inaktive ederek etki gösterir

43. Enzimatik Direnç Enzimler Kromozomal veya Plazmid orjinli olabilir Kromozomal betalaktamazlar Konstitütif enzimlerdir. Yani yapısaldır. Penisilinaz, sefalosporinaz ve geniş spektrumlu betalaktamazlar bu grup enzimlerdir. Ortamda betalaktam bulunmadığı zamanda sentez edilir

44. Enzimatik Direnç • Plazmidler tarafından kodlanan betalaktamazlar TEM-1, TEM-2, TEM-3 OXA-2, OXA-3 SHV, SHVI PSE-1, PSE-2, PSE-3 ve PSE-4………….. • Tüm bu enzimleri %75’i TEM-1 orjinlidir. • Bu enzimleri kodlayan genlerde oluşan nokta mutasyonları sonucu genişlemiş spektrumlu (ESBL) betalaktamazlar ortaya çıkmıştır.

45. Enzimatik Direnç • Neisseria gonorrhoeae’ de penisilin direnci • Plazmid aracılı betalaktamaz üretimine • Kromozomal aracılı permeabilite değişikliği ile meydana gelmektedir

46. Cat kloramfenikolü asetile ederek ribozama bağlanmasını engeller. Enzimatik Direnç • Bakterilerin kloramfenikol direncide enzimatikdir • Gram (+) ve Gram (-) bakterilerde intraselüler olarak oluşturulan Kloramfenikolasetiltransferaz enzimi ile hidroksil grubu asetillenenkloramfenikol 50S alt birimine bağlanamaz. Eritromisinesteraz ………….makrolid direnci

47. ANTİBİYOTİĞİN HEDEFİNE ULAŞAMAMASI VE BAKTERİ HÜCRESİNE GİRİŞİN ÖNLENMESİ • Antibiyotikler Gram(-) bakterilerde dış zardaki porinlerden, Gram (+) ‘lerde peptidoglikan tabakadaki aralıklardan hücre içine girer. • Gram (-)’lerdeki LPS ile dış membran proteinleri ve porin değişiklikleri antibiyotiğin hücre içine girmesini önler. • E.coli’de Omp F ve Omp C değişimleri ile betalaktamlara • P.aeruginosa’da Opr D (kanal poteini) porin değişimi ile karbapenem direnci gelişebilmektedir

48. ANTİBİYOTİĞİN HEDEFİNE ULAŞAMAMASI VE BAKTERİ HÜCRESİNE GİRİŞİN ÖNLENMESİ • Antibiyotiğin hücre içinde birikimini önleyen mekanizmalarda direnç gelişiminden sorumludur. • Bu mekanizma özellikle tetrasiklinler de izlenmektedir. • Tetrasiklinin hücre dışına aktif olarak atılımını sağlayan proteinlerde bulunmaktadır. • Bakterilerde tetrasiklin proteinlerini kodlayan tet A-G, tet K-N ve tet Ogenleri vardır • Bu genler plazmidlerle yayılabilmektedir. (Aktif effluks)

49. ANTİBİYOTİĞİN KİMYASAL YAPISININ MODİFİKASYONU Aminoglikozitlerde direnç gelişimi Antibiyotik molekülüne asetil, adenil veya fosforil gruplarını ekleyerek inaktive ederler

50. BAKTERİDE ANTİBİYOTİĞİN HEDEF ALDIĞI MOLEKÜLÜN DEĞİŞİKLİĞE UĞRAMASI • Antibiyotiğin birleştiği molekül kromozomal mutasyonla veya plazmid aracılığı ile değişikliğe uğradığı zaman molekülün antibiyotiğe afinitesi azalmakta veya kaybolmaktadır.