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TRAITEMENT ADJUVANT et NEO-ADJUVANT DU CANCER COLO-RECTAL

TRAITEMENT ADJUVANT et NEO-ADJUVANT DU CANCER COLO-RECTAL . Thierry André Servie d’Oncologie Médicale Faculté Paris VI, Pierre et Marie Curie Hôpital Saint Antoine et GERCOR. Taux de survie des cancers du colon New American Joint Committee on Cancer 6 ème édition.

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TRAITEMENT ADJUVANT et NEO-ADJUVANT DU CANCER COLO-RECTAL

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  1. TRAITEMENT ADJUVANT et NEO-ADJUVANT DU CANCER COLO-RECTAL Thierry André Servie d’Oncologie Médicale Faculté Paris VI, Pierre et Marie Curie Hôpital Saint Antoine et GERCOR

  2. Taux de survie des cancers du colon New American Joint Committee on Cancer 6ème édition La survie à 5 ans est statistiquement meilleure pour les stades IIIa que pour les stades IIb (p < 0,001)

  3. Taux de survie des cancers du colon New American Joint Committee on Cancer 7ème édition American Joint Committee on Cancer. AJCC Cancer Staging Manual. 7th edition, 2010. ISBN: 978-0-387-88440-0

  4. Colon cancer recurrence rate by time from randomisation (ACCENT) 83% of recurrences occur within the first 3 years Sargent D J et al. JCO 2007;25:4569-4574 Risk of recurrence in each 6-month interval at the start of each interval, by time and stage.

  5. DÉFINITION • Cancer du côlon et du haut rectum (pôle inférieur de la tumeur sus-péritonéale) • risque de rechute locale faible • pas d’indication à faire une radiothérapie • Cancer du rectum (pôle inférieur de la tumeur sous-péritonéale) • risque de rechute locale • radiothérapie

  6. DFS à 3 an (stade III) 5FU was discovered by C Heidelberger in 1957 Pas de traitement FU + LV ou Lev 1 Moertel CG, N Engl J Med 1990 2 IMPACT investigators, Lancet 1995 3 André T, J Clin Oncol 2009 4 Twelves C, N Engl J Med 2005 5 Haller D, J Clin Oncol 2011

  7. Traitement Adjuvant stade III Francini 1994 IMPACT 1995 NCCTG 1997 NCCTG-NCIC 1998 INT 0089 1998 NSABP C04 1999 QUASAR 2000 5FU bolus + LV 5FU+lev DFS 6 mois = 12 mois Patients agés 5FU a été découvert par Charles Heidelberger en 1957 Acide Folinique a démontré augmentation des l’activité du 5FU (D Machover) dans les années 1995 Moertel Meilleure tolérance

  8. Traitement Adjuvant stade III X-Act Twelves 2005 Capecitabine UFT+LV NSABPC06 Lambersky 2006 LV5FU2/5FU protracted UK 2000-2004 INTERGROUP 0153 2000 GERCOR 2003 PETTACC 2 DFS 5FU bolus + LV 5FU+lev Meilleur tolérance

  9. Traitement Adjuvant avec 5FU augmente les chances de survie et guérrit: evidence sur 20,898 patients avec Cancer du Colon Stage III CC Stage II CC 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 5.4% p=0.026 p<0.0001 10.3% OS estimate OS estimate Chirurgie seul 8-year OS rate (95% CI): 66.8%(63.7% to 70.0%) Chirurgie seul 8-year OS rate (95% CI): 42.7%(39.9% to 45.7%) chirurgie + FU-based chimiotherapie 8-year OS rate (95% CI): 72.2%(69.3% to 75.2%) chirurgie + FU-based chimiotherapie 8-year OS rate (95% CI): 53.0%(50.2% to 55.9%) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 1 2 3 4 5 6 7 8 années années CC=colon cancer OS=overall survival Sargent, et al. JCO 2009

  10. Chimiotherapie Adjuvante Cancer du Colon Stade III Moertel CG, N Engl J Med 1990 IMPACT investigators, Lancet 1995 André T, J Clin Oncol. 2009 YothersG, J Clin Oncol 2011 Haller D, J Clin Oncol 2011 100 % exposé à la toxicité

  11. DFS (3 ans) vs OS (5 ans) : Objectif principal des Etudes Adjuvantes dans le Cancer du Colon :Meta-analyse d’études randomisées • DFS à 3 ans est prédictif de la survie globale à 5 ans • Ces données valident la DFS comme objectif principal des études colon adjuvant HR: 3 ans DFS vs 5 ans OS Sargent D, et al. Proc Am Clin Oncol 2004; 24: (abstr. 3502)

  12. Fluoropyrimidines ± Oxaliplatin Stade III Evidence Based Medecine 1 André T, J Clin Oncol. 2009 2 YothersG, J Clin Oncol 2011 3 Haller D, J Clin Oncol 2011

  13. FOLFOX4: LV5FU2+ Oxaliplatin 85mg/m² LV5FU2 R MOSAIC Objectifs • Primaire : • Survie sans Maladie (DFS) • Secondaire : • Toxicité • Survie Globale (OS) André et al. NEJM 2004, 350; 2343-2351.

  14. MOSAIC Toxicité par Patient Tolérance à Long terme André, et al. JCO 2009

  15. MOSAIC 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 Probability 0.5 0.4 0.3 FOLFOX4 stage II LV5FU2 stage II FOLFOX4 stage III LV5FU2 stage III HR [95% CI] p-value Stage II 0.84 [0.62–1.14] 0.258 Stage III 0.80 [0.65–0.93] 0.005 0.2 0.1 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 mois DFS: Résultats à 5 ans Stade II Stade III p=0.258 3.8% p=0.005 7.5% Data cut-off: June 2006 André, et al. JCO 2009

  16. MOSAIC FOLFOX4 LV5FU2 Survie Globale : ITT 1.0 p=0.046 0.9 0.8 2.5% 0.7 0.6 0.5 Probability 0.4 Evenements FOLFOX4 245/1123 (21.8%) LV5FU2 283/1123 (25.2%) HR [95% CI]: 0.84 [0.71–1] 0.3 0.2 0.1 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 Overall survival (mois) André, et al. JCO 2009 Data cut-off: January 2007

  17. MOSAIC 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 Probability 0.4 HR [95% CI] Stage II 1.00 [0.70–1.41] Stage III 0.80 [0.65–0.97] 0.3 0.2 0.1 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 Overall survival (months) Survie Globale : ITT par stade p=0.996 Stade II Stade III 0.1% p=0.029 4.2% FOLFOX4 stage II LV5FU2 stage II FOLFOX4 stage III LV5FU2 stage III André, et al. JCO 2009 Data cut-off: January 2007

  18. Combinations in Adjuvant Chemo Evidence based medecine HR = hazard ratioNR = not reported 1André T, J Clin Oncol2009; 2Wolmark N, et al. ASCO 2008 3 Haller D, J Clin Oncol 2011 4Saltz L, J Clin Oncol2007; 5Van Cutsem E, J Clin Oncol 20076Ychou M, Ann Oncol 2009

  19. Est ce que mFOLFOX6 Regimen Peut Remplacer FOLFOX4 ? 1 André T, J Clin Oncol. 2009; 2 de Gramont et al, lancet Oncol 2013 3 Taieb J et al, ESMO 2012 4 Haller D, J Clin Oncol 2011 5 Allegra CJ, J Clin Oncol 2011 6 Alberts SR et al, JAMA 2012

  20. THÉRAPIES CIBLÉES

  21. Résultats en situation métastatique et adjuvante dans cancer du côlon

  22. Combinaisons en adjuvant Les échecs 1Saltz, et al, JCO 2007; 2Van Cutsem E et al, JCO 20093Ychou M et al, Ann Oncol 2009; 4Allegra CJ et al JCO 2010;5de Gramont et al, lancet Oncol 2013 6 Alberts SR et al, JAMA 2012; 7Taieb J et al, ESMO 2012 HR = hazard ratio

  23. DFS in AVANT: Cumulative Hazard Ratio (ITT Stage III) Hazard ratio FOLFOX4 + Bev XELOX + Bev 1.4 1.2 1.15 1.13 1.13 1.12 1.11 1.08 1.02 1.00 1.0 0.8 0.63 0.61 0.6 0.4 0.2 0.0 2 3 2.5 1.5 1 Time from randomization (years) André Th et al, ASCO 2011

  24. Les cellules métastatatiques indédectables 1 Evaluation radiologique 3 3 Résection Chirurgical de la tumeur Traitement Adjuvant 2 Ciblé la maladie indétectable Une Cellule Petit agrégat De cellules Micro-métastases Non vascularisés (Micro) métastases vascularisés Cellule Quiescente Celluletumorale Circulatante Quelques cellules Sup à 1-2mm3 2mm3 < sensitivité and specificité Limites des techniques d’imagerie ~ 106 cells Sensitivité des agents anti-angiogenic

  25. Pourquoi Bevacizumab actif à la phase métastatatique et non efficace en situation adjuvantedans le cancer du côlon? • L’ induction de la “tumour cell dormancy” est elle possible? • Il est propable que bevacizumab en inhibant l’ angiogéneses tumorale induit la “tumour cell dormancy”1 plus que la mort cellulaire • Une conséquence de la “tumour cell dormancy”1 peut être la resistance à la chimiothérapie: des modèles expérimentaux ont montré que la dormancy pouvait protéger les cellules tumorales de la chimiotherapie3 1. Goss PE. Nat Rev Cancer 2010 2. Almog N. Cancer Lett 2010 3. Naumov GN. Clin Exp Metastasis 2009

  26. EGFR Metastases Tumeur primitive Cellules métastatiques EGFR  pAKT  E-Cadherin PI3K  Vimentin IGF1R  EGFR  E-Cadherin  Vimentin Est ce que EGFR est une cible appropriée quand les cellules subissent transition epithélio-mésenchymateuse EMT? Cibles pour des médicaments EMT Epithelial

  27. The IDEA (International Duration Evaluation of Adjuvant Chemotherapy) Colon Cancer Prospective A Grottey and D Sargent • Meta-Analysis d’études prospectives • Comparant 12 vs 6 cycles de mFOLFOX 6 • - l’étude Italienne TOSCA trial (A Sobrero) • - l’étude SCOT (J Cassidy) • - l’étudeGERCOR-PRODIGE(T André, J Taieb) • - une US Intergroupe CALGB/SWOG trial (R Schilsky, C Blanke) • - une participation du Japon (T Yoshino, K Yamazaki) • - Etude de non-inferiorité comparant 3 à 6 mois • 10,500 patients ( puissance de 90%)/ 9000 patients inclus à ce jour • - Avec un suivi de 3.5 ans et un suivi de 3 an minimum

  28. CONCLUSIONS stade III

  29. TT Adjuvant du cancer du colon Challenge pour le FUTUR • Facteurs prono et • prédictifs pour mieux • sélectionner • Selectionner thérapies • de façon plus rationnelles • Marquers Moleculaires • (Micoy Arrays) FOLFOX4 FOLFOX6m XELOX Immunothérapie ? Chimio néo-àadj ? Bevacizumab Cetuximab • TOXICITE • Diminuer la Neurotoxicité • Calcuim and magnesuim • Racourcir la durée du tt • 3 Mois ?) EFFICACITE SELECTION

  30. Conclusion : traitement adjuvant Cancer Colon Stade III en 2012 Quel Standard ? • Standard pour patients de moins de 70 ans • - 12 cycles de mFOLFOX61 avec oxaliplatin stop en cas de neuropathie de grade 2 – 3 (en continuant avec sLV5FU2) • - ou 8 cycles de XELOX2(oxaliplatin 130 mg/m2 J1and capecitabine bid • 1000 mg/m² x 2; J1-14/21) • Standard pour les patients ≥ 70 ans • - 5FU/LV (12 cycles de LV5FU2 simplified) ou 8 cycles de capecitabine (capecitabine 1000 à 1250 mg/m² x 2 14/jours) • Option pour les patients ≥ 70 ans • - mFOLFOX6 ou XELOX ? 1 André T, N Engl J Med 2004 2 Allegra CA, J Clin Oncol 2010 3 Haller D, J Clin Oncol 2011 4 Twelves,C et al. N. Engl. J. 2005 

  31. Colon Cancer Stage II Sargent, et al. JCO 2009 Gray R et al,Lancet 2007;370:2020−9

  32. Traitement Adjuvant avec 5FU augmente les chances de survie et guérrit: evidence sur 20,898 patients avec Cancer du Colon Stage II CC 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 5.4% p=0.026 OS estimate Chirurgie seul 8-year OS rate (95% CI): 66.8%(63.7% to 70.0%) chirurgie + FU-based chimiotherapie 8-year OS rate (95% CI): 72.2%(69.3% to 75.2%) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 années CC=colon cancer OS=overall survival Sargent, et al. JCO 2009

  33. Chimo Observation QUASAR Study Stade II (Dukes B2) 92 % 92 % Colon 71 % 71 % Rectum 29 % 29 % FUFOL hebdo 49 % 49 % Chimiothérapie Observation Médian FU 4,6 Y 4,6 Y 5-FU + AF (Mayo or Roswell Park 6 mois) ± lévamisole (n = 1 622) Observation (n = 1 617) R OS stade II (Dukes B) Caractéristiques des patients 100 80 60 40 p = 0,04 20 0 6 10 0 2 4 8 Years Chimiotherapy Observation OS at 5 ans 80,3 % 77,4 % Risk Relatif : 0,83 (IC95 : 0,71-0,97) Gray R et al,Lancet 2007;370:2020−9

  34. MSI pour stade II • Facteur pronostic indépendant • Facteur prédictif de non efficacité d’une chimiothérapie à base de fluoropyrimidines • Indispensable pour déterminer l’indication d’une chimiothérapie par fluoropyrimidines quelques soit les autres facteurs pronostics pour les stades II • Techniques de détermination (pas de standard) - immuno-histochimie - PCR

  35. Comment améliorer la sélection des patients?Facteurs influençant le pronostic des stades II Invasion Tumorale (T4) Perforation Occlusion ? T3N0 sans facteur de mauvaispronostic ou T3-T4N0 MSI: pronostic ≈ des stades I No. de GG examinés < 10-12 T3-T4 N0 MSS avec facteur(s) de mauvaispronostic: pronostic ≈ des stades III MSS MSI Signature génomique: Score ? Tumeur peu Différenciée ? Invasion Lymphatique ? Veineuse Perineural ?

  36. RESULTATS de QUASAR selon facteurs pronostics Score de Recurrence, Stade T, et statut MSI sont des facteurs prédictifs Independent de Recurrence pour les Cancers du Colon de stade II Multivariate Analysis D. Kerr et al., ASCO 2009, A 4000

  37. Conclusion sur Traitement Adjuvant Stade II en 2013: Quel Standard ? • Il faut le statut MSI en immunohistochimie ou en biologie moléculaire pour prendre une décision • T3N0 sans facteur de mauvaispronosticou si tumeur est MSI: pas d’indication à un traitement adjuvant • T4 N0 ou T3 N0 avec facteur(s) de mauvaispronostic* MSS: indication à un traitement adjuvant (fluoropyrimidines orales ou FOLFOX4) • Le rapport bénéfice risque pour les stades II est essentiel *T4 ou perforation ou nombre de GG examinés <10 Discutable: embols lymphatiques ou engainements peri-nerveux, obstruction, tumeur peu différencié

  38. CANCER DU RECTUMCHIMIOTHERAPIEADJUVANTE Pascal PIEDBOIS

  39. CT adjuvante et K du rectum (1) Pas de preuve irréfutable de l’intérêt d’une chimiothérapie adjuvante, - plus par l’absence ou le petit nombre d’études évaluant correctement cette question - que par l’existence de résultats négatifs - car grande majorité des essais : objectif fondé sur le rôle de la radiothérapie ou de l’AR-CT

  40. CT adjuvante et K du rectum (2) • Les « essais historiques » publiés avant 1990, les méta-analyses et l’étude QUASAR suggèrent qu’une chimiothérapie adjuvante par fluoropyrimidines (intraveineuse ou orale), en l’absence de traitement préopératoire, permet de diminuer le risque de récidive métastatique après chirurgie à visée curative d’un cancer du rectum de stade II ou III. • Ce bénéfice semble similaire à ce qui est observé dans le cancer du côlon.

  41. Conclusions CT adj et K du rectum • Thésaurus national : discuter une CT adjuvante par fluoropyrimidines en cas de stade III à l’analyse anatomopath (pièce opératoire) et recommande une surveillance pour les stades II • Malgré l’absence d’essai ayant évalué une CT adjuvante combinant fluoropyrimidines et oxaliplatine et par analogie au cancer du côlon, les protocoles FOLFOX4, FOLFOX6 modifié ou XELOX sont des options (avis d’experts) pour les stades III.

  42. Nos Recommandations Evaluation du stade pré-opératoire : Toucher rectal, IRM, TDM, +/- Echoendoscopie T1-4 N+ T3T4N0 et MRC < 1 mm T1-2N0 T3N0 et MRC > 1 mm Option: RT 25 Gy ou RCT (5FU ou capécitabine) ou chirurgie directe RCT (5FU ou capécitabine) Chirurgie avec ECM – résection R0 Avis d’expert pT3N0 ypT3-4N0 pT1-2N1 pT3-4N1 pTx-N2 ypTx-N1/N2 pT1-2N0 ypT0-2N0 Surveillance 5FU ou capécitabine Oxaliplatine + 5FU ou capécitabine Surveillance : MSI, T3 sans facteur de risque et 5FU ou capécitabine +/-oxaliplatine : T4, engainement péri-nerveux, emboles vasculaires ou lymphatiques, N+ très probable sur bilan initial, tumeur peu différenciée Bachet JB et al , Bull Cancer. 2009 MRC : marge de résection circonférentielle RT : radiothérapie ECM : exérèse complète du mésorectum RCT : radio-chimiothérapie avec 5FU ou capécitabine

  43. Merci de votre attention

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