第八章肿瘤与遗传

第八章肿瘤与遗传

本章介绍 肿瘤是严重威胁人类生命的最严重的疾病之一。多年来，科学家们一直致力于解开肿瘤的发生之谜。现代医学已经证明，肿瘤的发生与遗传因素有着非常密切的关系，各种环境因素直接或间接地作用于体细胞的遗传物质，引起染色体或DNA的改变，在此基础上，体细胞去分化并无限制地增殖而形成肿瘤细胞，又经过促进和进展等过程，最后形成各种恶性肿瘤。因此，人体肿瘤的发生是有一定的遗传基础的，它是一种体细胞遗传病。恶性肿瘤是目前危害人类健康最严重的疾病之一。在我国，男性癌症患者死亡居各类死因的第二位，占全部死亡的11.31%；女性占第三位，占总死亡率的 8.85%，因此，研究肿瘤、攻克癌症已成为科学界和医学界的重要研究课题。第一节肿瘤发生中的遗传因素第二节肿瘤的染色体异常第三节肿瘤发生的遗传机制

第一节肿瘤发生中的遗传因素 肿瘤是一种常见病、多发病。各种环境因素直接或间接作用于体细胞的遗传物质，引起染色体或DNA的改变，在此基础上，一个体细胞才能去分化并无限制地增殖而形成肿瘤，就是人们常说的癌。不同种族的人遗传素质不同，在不同人种、不同民族中，各种肿瘤的发病率可有显著差异。恶性肿瘤是目前危害人类健康最严重的疾病之一。

一、肿瘤发病率的种族差异不同种族的人遗传素质不同，在不同人种、不同民族中，各种肿瘤的发病率可有显著差异。表现在： ① 同一肿瘤在不同人种发病率不同:如欧美人乳腺癌的发病率较高，而日本人乳腺癌的发病率较欧美人士为低，但患松果体瘤者比其他民族高11～12倍。 ②不同人种也有各自不同的高发肿瘤:如中国人鼻咽癌的发病率位居世界各民族之首，比印度人高30倍，且这种发病率不因中国人移居到其他国家而降低。移居到美国的华人鼻咽癌的发病率也比美国白人高34倍，这种种族差异的基础即是遗传因素的差异。由此可知，肿瘤发生与遗传因素有关。

二、肿瘤的家族聚集现象肿瘤的家族聚集现象可表现为癌家族和家族性癌。1.癌家族 是指一个家族有较多成员患一种或几种解剖部位类似的癌。在这样的家族中表现出恶性肿瘤的发病率高，患者的发病年龄较早，肿瘤的发生部位不局限于同一组织或器官，肿瘤在家族中呈常染色体显性遗传。曾有人报道过一个G家族，这是癌家族的一个最典型的例子。有人追踪了该家族70多年，经过五次调查发现，G家族的10个支系中有842名后代，共有95名癌症患者，其中结肠癌有48人，子宫内膜癌有18人，这两种癌症占多数。在95名患者中，有72人为双亲之一患癌，男患者为47人，女患者为48人，接近1︰1，符合常染色体显性遗传。

2.家族性癌 家族性癌是指一个家族内多个成员患同一种类型的肿瘤。例如结肠癌患者12％～25％有结肠癌家族史。我国也有人报道了一个鼻咽癌高发家族。许多常见的肿瘤(如乳腺癌、结肠癌、胃癌)通常是散发的，但一部分患者有明显的家族史，患者一级亲属发病率通常高于一般人群的3～5倍。虽然这类癌的遗传方式还不很清楚，但已经表明一些肿瘤有家族聚集现象，或者说家族成员对这些肿瘤的易患性增高。

三、遗传性癌前病变人们发现，一些单基因遗传的疾病和综合征中，有不同程度的患恶性肿瘤的倾向，我们把它称为“遗传性癌前病变”，其遗传方式大多为常染色体显性遗传。例如I型神经纤维瘤为常染色体显性遗传病。患者沿躯干的外周神经有多发的神经纤维瘤。患者皮肤有浅棕色的“牛奶咖啡斑”，如有6个以上直径超过1.5cm的“牛奶咖啡斑”即可诊断为该病。腋窝有广泛的雀斑。3％～15％的神经纤维瘤可恶变为纤维肉瘤、鳞癌、神经纤维肉瘤等。现已将致病基因定位于17q11.2，该基因是一个肿瘤抑制基因。 I型神经纤维瘤属于遗传性癌前病变，家族性结肠息肉症、基底细胞痣综合征等也都属此类。

四、遗传性恶性肿瘤一些恶性肿瘤可以认定是遗传的，且以常染色体显性遗传方式传递。例如视网膜母细胞瘤是一种儿童期就发病的眼科恶性肿瘤，70％在两岁前就诊。临床表现为：在早期眼底有灰白色肿块，多无自觉症状。以后肿瘤长入玻璃体内，患者瞳孔扩大，经瞳孔可见黄白色反光，被称为“猫眼”，“猫眼”是本病最易发现的早期症状。随着眼内肿物的生长，症状逐渐加重，可出现头痛、眼痛、结膜充血、角膜水肿等症状。此后，肿瘤继续生长，可以穿破角膜、巩膜、向眼外生长，也可使眼球突出或进入眼眶向颅内蔓延，经血液循环向全身转移。该病包括遗传型和非遗传型两类。约40％的病例为遗传型，遗传方式为常染色体显性遗传。遗传型患者发病早，平均发病时间为10月龄婴儿，且为双侧发病。非遗传型占60％，发病年龄晚，平均发病时间约为生后18个月，一般为单侧发病。四、遗传性恶性肿瘤一些恶性肿瘤可以认定是遗传的，且以常染色体显性遗传方式传递。例如视网膜母细胞瘤是一种儿童期就发病的眼科恶性肿瘤，70％在两岁前就诊。临床表现为：在早期眼底有灰白色肿块，多无自觉症状。以后肿瘤长入玻璃体内，患者瞳孔扩大，经瞳孔可见黄白色反光，被称为“猫眼”，“猫眼”是本病最易发现的早期症状。随着眼内肿物的生长，症状逐渐加重，可出现头痛、眼痛、结膜充血、角膜水肿等症状。此后，肿瘤继续生长，可以穿破角膜、巩膜、向眼外生长，也可使眼球突出或进入眼眶向颅内蔓延，经血液循环向全身转移。该病包括遗传型和非遗传型两类。约40％的病例为遗传型，遗传方式为常染色体显性遗传。遗传型患者发病早，平均发病时间为10月龄婴儿，且为双侧发病。非遗传型占60％，发病年龄晚，平均发病时间约为生后18个月，一般为单侧发病。该病的致病基因为隐性基因rb，定位于13q14，它的等位基因RB是肿瘤抑制基因。属于遗传性恶性肿瘤的还有神经母细胞瘤等。

五、染色体不稳定综合征人们发现，肿瘤与染色体不稳定性之间存在某种联系。一些遗传病患者容易自发或诱发染色体的断裂和重排，且易患肿瘤，我们把这类疾病称为染色体不稳定综合征。 Fanconi贫血是一种儿童骨髓疾病，为常染色体隐性遗传，临床表现为全血细胞减少，又称先天性全血细胞减少症。患者表现贫血、易疲乏、易出血和感染等症状，还伴发侏儒、小眼球、心肾畸形、拇指骨和桡骨发育不良，皮肤有色素沉着等：患者白血病的发病率比一般人群高20倍，染色体自发断裂率明显增高，单体断裂和裂隙、双着丝粒染色体等也很常见。除本病外，染色体不稳定综合征还有毛细血管扩张性运动失调和Bloom综合征。这三种病人均易继发白血病和淋巴系统恶性肿瘤，肿瘤发病率高于正常群体数十倍。同时染色体不稳定，外周血细胞遗传学检查显示患者染色体自发断裂、重排及脆性部位均明显高于正常人。

六、肿瘤的遗传易感性许多事实已证明，遗传因素与肿瘤的发生相关。遗传性癌前病变和遗传性恶性肿瘤显示了致病基因在肿瘤发生中的重要作用，它们呈孟德尔遗传。然而，肿瘤的发生并非如此简单划一，大多数人类肿瘤虽受遗传影响，但不呈孟德尔遗传。遗传物质的变异只是决定了个体肿瘤易感性增高，并非直接引起细胞癌变，只是在环境因素导致其他突变基因参与下才诱发肿瘤。肿瘤的遗传易感性是指在一定内外环境因素的影响下，由遗传基础决定的个体易患某种恶性肿瘤的倾向。

调查显示，乳腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌、食道癌、肝癌等均有高发家庭，患者一级亲属的发病风险高于一般群体发病率3～10倍。这些肿瘤的发生均有一定的遗传基础，如基因突变、染色体不稳定、肿瘤抑制基因的杂合丢失等，而吸烟、黄曲霉素B、腌腊食品富含的二乙基亚硝胺等环境因素则成为肿瘤发生的促发因素。对肺癌的研究表明，吸烟是肺癌发生的重要诱因，但不是每个吸烟者都患肺癌，这也同个体的遗传基础有关。在人群中不同的人芳烃羟化酶活性不同，而该酶的活性与肺癌的遗传易患性相关联。调查显示，酶呈低诱导活性、中等诱导活性和高诱导活性的个体分别占肺癌患者的4％、30％、66.6％，说明此酶活性越高，把烟草中的前致癌物活化为致癌物的可能性越大，肺癌的发病风险也越高。除了酶活性的改变可以影响致癌化合物在体内的代谢和灭活外，一些遗传性免疫缺陷患者和染色体病患者都表现为易患肿瘤。如先天愚型患者急性白血病的发病率比正常人高15～18倍。

第二节肿瘤的染色体异常 肿瘤的发生与染色体畸变的相关性已经被逐渐认识。人们注意到，几乎所有的肿瘤细胞都具有染色体异常，这被认为是癌细胞的特征。

自从1960年首次报道慢性粒细胞白血病存在有Ph染色体以来，肿瘤的发生与染色体畸变的相关性已经被逐渐认识。人们注意到，几乎所有的肿瘤细胞都具有染色体异常，这被认为是癌细胞的特征。在同一肿瘤的各个细胞中，染色体的异常有其共性，这表明它们起源于一个共同的突变细胞，经过有丝分裂而形成克隆(克隆是指从一个祖先细胞经有丝分裂形成的遗传组成相同的细胞群体)。然而，单克隆起源的癌细胞又可以受内外因素的影响不断的发生变异，导致同一肿瘤的不同细胞核型有所差异，呈现多样性。在肿瘤的发生过程中，有的染色体畸变是致死的，这样的细胞会被选择作用所淘汰，有的异常核型却能使细胞获得生长优势。

肿瘤细胞群就是这样不断处于选择和演变之中，使同一肿瘤内各个细胞核型不完全相同。我们把在一个肿瘤细胞群体中占主导地位的克隆称为干系，干系的细胞生长占优势，肿瘤的生长主要是干系增殖的结果：干系细胞中的染色体数目称为众数。干系以外的非主导细胞系称为旁系，旁系的细胞生长处于劣势。然而当条件改变时，旁系和干系也可发生转化。在同一肿瘤内的所有细胞，染色体异常可以是相同的，也可以是不同的。肿瘤细胞群就是这样不断处于选择和演变之中，使同一肿瘤内各个细胞核型不完全相同。我们把在一个肿瘤细胞群体中占主导地位的克隆称为干系，干系的细胞生长占优势，肿瘤的生长主要是干系增殖的结果：干系细胞中的染色体数目称为众数。干系以外的非主导细胞系称为旁系，旁系的细胞生长处于劣势。然而当条件改变时，旁系和干系也可发生转化。在同一肿瘤内的所有细胞，染色体异常可以是相同的，也可以是不同的。一、肿瘤的染色体数目异常肿瘤细胞大多为非整倍体，有超二倍体和亚二倍体以及假二倍体等，肿瘤细胞也有假三倍体、假四倍体，三倍体、四倍体、亚三倍体、亚四倍体等。

食管癌染色体异常 肺癌染色体异常

二、肿瘤的染色体结构异常 肿瘤的染色体结构异常很多见。在56种人类肿瘤中已发现3152种染色体结构异常，形式包括易位、缺失、重复、环状染色体和双着丝粒染色体等。如果在一个肿瘤内，较多的细胞出现一个相同或相似的结构异常的染色体，这个染色体就称为标记染色体。它可分为特异性标记染色体和非特异性标记染色体两类。特异性标记染色体是指经常出现在某一肿瘤，对该肿瘤具有代表性的染色体。例如，Ph染色体(费城染色体)就是慢性粒细胞白血病的标记染色体。它是由Nowell和Hungerford于1960年在美国费城发现的，并以此命名为Ph或Ph染色体。它是一个很小的近端着丝粒染色体，小于G组染色体，最初认为是22号染色体长臂缺失所致，后经染色体显带技术证明，它是9号和22号染色体长臂相互易位所形成，即t(9；22)(q34；q11)。易位的结果导致9q+和22q-，也就是9号染色体长臂加长，22号染色体长臂缩短，形成了Ph染色体（见下图）。

Ph染色体有重要的临床意义：① Ph染色体对慢性粒细胞白血病有较强的特异性，大约95％的慢性粒细胞白血病患者Ph染色体为阳性。 ② Ph染色体有早期诊断价值，它可见于慢性粒细胞白血病早期患者的骨髓细胞中，且可以先于临床症状出现。③可作为判定治疗效果的一种指标。化学治疗后Ph染色体可减少、消失，因此可用于判断疗效。特异性标记染色体还有Burkitt淋巴瘤的14q染色体等。有些染色体异常不属于某种肿瘤所特有，即同一染色体可出现在不同肿瘤中，或不同的染色体异常可见于同一肿瘤中，像这样只见于少数肿瘤细胞中，对于整个肿瘤来说不具代表性的染色体称为非特异性标记染色体。

第三节肿瘤发生的遗传机制 机体内细胞的生长和分化是严格有序进行的，受到了精细的调控。当某些情况下，细胞摆脱了正常调控而进行异常分裂增殖时，这些细胞克隆逐渐扩大就将形成肿瘤。肿瘤的发生涉及多种基因的突变和多步骤的过程。只有揭示肿瘤发十和转移的机制，才能最终攻克肿瘤。

一、体细胞突变肿瘤可被看作是在个体遗传素质基础上，尤其是个体对肿瘤遗传易患性基础上，致癌因子引起细胞遗传物质结构和功能异常的结果。这种异常大多数不是由生殖细胞遗传而来，而是在体细胞中新发生的基因突变所致。因此，有人认为，多数肿瘤可看成是一种体细胞遗传病(体细胞遗传病是指由于体细胞遗传物质突变引起的疾病)。肿瘤既然是体细胞突变的结果，则它应起源于单个突变细胞(单克隆)。研究表明，大多数恶性肿瘤细胞中几乎总是同一染色体失活，且肿瘤的所有单细胞中，也通常可见相同的标记染色体，这说明肿瘤起源于单一的突变细胞。

二次突变学说 Kundson于70年代初提出了二次突变学说，用来解释肿瘤发生中遗传因素的作用方式。该学说认为：一个肿瘤是由一个恶性细胞增殖而成(即一个克隆)，而一个正常细胞需经过两次突变才能变为恶性肿瘤细胞。第一次突变可能发生在生殖细胞或由父母遗传而来，为合子前突变，也可能发生在体细胞；第二次突变则均发生在体细胞本身。在遗传型的肿瘤，如视网膜母细胞瘤，患儿出生时全身所有细胞已有一次基因突变，肿瘤易患性升高，若在出生后某个视网膜母细胞再发生一次突变(第二次)，就会转变成肿瘤细胞，故遗传型视网膜母细胞瘤发病早，并多为双侧发病或多发性。

非遗传型的视网膜母细胞瘤的发生则需要一个细胞在出生后积累两次突变，且这两次突变都要发生于同一座位，这种情况出现的可能性相对较小，因而非遗传型视网膜母细胞瘤发病晚，多为单侧发病。由于这些突变只发生于体细胞中，故不遗传。二次突变学说对某些遗传性肿瘤如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤等的发生作了较为满意的解释。另外，还有基因外调节学说用于解释细胞癌变机制。该学说认为体细胞癌变并非一定有基因结构的改变，当基因以外的物质或因素如蛋白质、RNA、生物膜发生了改变，也能使生长、分化有关的基因异常关闭或启动，从而使细胞转化成癌细胞。

体细胞突变

二、癌基因和肿瘤抑制基因随着分子遗传学研究的深人，越来越多的证据表明，基因的改变是肿瘤起源与发展的分子基础。有两类基因直接参与肿瘤的发生，它们是癌基因和肿瘤抑制基因。正常细胞增殖的调控大致可分为正调节和负调节。正调节使细胞进入增殖周期，阻止细胞发生分化，而负调节则抑制细胞进入增殖周期，促进其分化成熟。癌基因的表达产物对细胞的增殖起正调节作用，当它们发生结构改变或过度表达时，会引起细胞过度增生。而肿瘤抑制基因的产物对细胞增殖起负调节作用，当它的结构和功能改变时，也就不能有效地抑制细胞分裂。故癌基因的激活和肿瘤抑制基因的失活可以导致肿瘤的发生。

(一) 癌基因癌基因是指能使细胞恶性转化的核酸片段。存在于人类或其他动物细胞以及致癌病毒基因组内。如果癌基因的结构发生改变或者过量表达，就会引起细胞失控地生长，导致细胞发生癌变。1.癌基因的分类癌基因可分为两类：病毒癌基因和细胞癌基因。病毒癌基因是指逆转录病毒基因组里带有的，可使受感染的宿主细胞发生癌变的基因。细胞癌基因又称为原癌基因，是指存在于人类或其他动物正常细胞基因组中，控制细胞增殖与分化的基因，一旦被激活后可使细胞发生恶性转化。也就是说原癌基因在每一个正常细胞的基因组中都具有，但它不具备致癌活性，只是在它被激活后才变成癌基因，因此癌基因也称为转化基因。

2.癌基因的功能 原癌基因有着很重要的生理功能，它是细胞正常生长、分化必需的，原癌基因编码的蛋白质产物参与生命活动最基本的生化过程即细胞的生长、增殖。原癌基因可编码一些因子、受体和酶，在生长信号的传递和细胞分裂中发挥作用，也可编码DNA结合蛋白，参与基因的表达或复制的调控。原癌基因在个体发育或细胞分裂的一定阶段十分重要，而在机体生长发育过程完成后，多处于封闭状态，即不表达或低表达，一旦这些基因表达时间有误、表达地点不恰当、表达量不合适，就可以导致细胞无限制地增殖并出现恶性转化。

3.癌基因的激活 原癌基因是正常生命活动所必需的基因，并无致癌活性，但原癌基因可以被激活，激活方式有四种：(1)点突变：原癌基因在环境因素的作用下(射线照射、化学致癌物诱导等)可发生点突变，从而转化成有活性的癌基因。点突变可使原癌基因所编码的蛋白质改变，产生异常的基因产物，点突变也可使基因摆脱正常调控而过度表达。(2)启动子插人：当一个很强的启动子插入到一个没有转化活性的原癌基因附近时，可使原癌基因表达增强，出现强烈的致癌活性，如：将鸟类白细胞增生病毒接种到鸡体内，虽然这种病毒本身不含癌基因，但具有一个长末端重复序列，是一个很强的启动子，可激活体内的原癌基因，导致B细胞淋巴瘤。

(3)基因扩增：原癌基因可因某种原因自身扩增而过度表达。在正常基因组中原癌基因只有单个拷贝，转录的产物有限，所以不会使细胞癌变。在受某种因素影响后，原癌基因增加了在基因组的拷贝数，由原来的一份增加到几十份甚至几百份，这被称为癌基因的扩增。当癌基因数量增多后就会导致基因产物的数量也随之增加，从而导致细胞癌变。(4)染色体易位：由于染色体的断裂与重排，细胞癌基因在染色体上的位置可以发生改变。易位可使原来无活性的原癌基因移至某些强有力的启动子或增强子附近而被活化，导致肿瘤发生。易位也可以导致癌基因的重排或融合，如：慢性粒细胞白血病人中检查到Ph染色体，它由9号和22号染色体相互易位形成，易位使9号染色体上的原癌基因abl和22号染色体上的bcr基因形成了结构异常的融合基因bcr-abl，它所编码的蛋白质促进细胞的恶性转化。(3)基因扩增：原癌基因可因某种原因自身扩增而过度表达。在正常基因组中原癌基因只有单个拷贝，转录的产物有限，所以不会使细胞癌变。在受某种因素影响后，原癌基因增加了在基因组的拷贝数，由原来的一份增加到几十份甚至几百份，这被称为癌基因的扩增。当癌基因数量增多后就会导致基因产物的数量也随之增加，从而导致细胞癌变。(4)染色体易位：由于染色体的断裂与重排，细胞癌基因在染色体上的位置可以发生改变。易位可使原来无活性的原癌基因移至某些强有力的启动子或增强子附近而被活化，导致肿瘤发生。易位也可以导致癌基因的重排或融合，如：慢性粒细胞白血病人中检查到Ph染色体，它由9号和22号染色体相互易位形成，易位使9号染色体上的原癌基因abl和22号染色体上的bcr基因形成了结构异常的融合基因bcr-abl，它所编码的蛋白质促进细胞的恶性转化。

(二)肿瘤抑制基因 正常细胞基因组内存在的抑制肿瘤发生的基因称为肿瘤抑制基因，又称抑癌基因或抗癌基因。它们的功能是抑制细胞的生长和促进细胞的分化，它与癌基因的作用相拮抗。当一对肿瘤抑制基因都因突变或缺失而丧失功能，即处于纯合失活状态时，细胞就会因正常抑制的解除而恶性转化。

视网膜母细胞瘤的RB基因就是肿瘤抑制基因，它控制着视网膜母细胞的正常发育和分化。如果一个具有RBRB基因的纯合体发生了一次生殖细胞突变，RB变为rb基因，相应的基因型为RBrb，该个体表型正常，但所有体细胞均为杂合子。此时如果体细胞再发生一次遗传损伤，出现RB基因突变或缺失，就会形成rbrb隐性纯合子或rb半合子，从而导致视网膜母细胞瘤。目前在一些肿瘤中已证实了相应肿瘤抑制基因的存在以及它们在肿瘤发生中的作用。肿瘤抑制基因需要形成隐性纯合状态，才失去其抑制肿瘤发生的作用，引起细胞恶性转化，所以也把肿瘤抑制基因称为隐性癌基因。常见的肿瘤抑制基因还有P53、WT、NFl、DCC等。

（三）肿瘤的多步骤遗传损伤学说 肿瘤的发生是一个复杂的过程。既有癌基因的激活，又有肿瘤抑制基因的缺失或失活。那么是不是一次基因突变就足以致癌呢?研究表明，肿瘤的发生是多步骤遗传损伤积累的产物，通常涉及的基因不止一个。结肠癌的发生过程提供了这方面的证据。肿瘤发生的多步骤学说认为，一个正常细胞要经过多次遗传损伤打击后才能转变成恶性细胞。这种打击可以是原癌基因的激活，或是肿瘤抑制基因的突变或失活，以及环境因素促发某种遗传损伤等。一种肿瘤会有多种基因的变化，每一个基因的改变只完成其中的一个步骤，细胞癌变往往需要多个肿瘤相关基因的协同作用，要经过多阶段的演变，其中不同阶段涉及不同的肿瘤相关基因的激活与失活，肿瘤表型的最终形成是这些被激活与失活的相关基因共同作用的结果。另外，研究发现，在恶性肿瘤的转移过程中还存在着促进转移基因和抑制转移的转移抑制基因。

第八章 肿瘤与遗传