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晚期胃癌 : 化疗联合靶向治疗的策略

晚期胃癌 : 化疗联合靶向治疗的策略. 刘云鹏 中国医科大学附属第一医院肿瘤内科. 铂类 CDDP,OXA. 氟尿嘧啶类 5-FU, Xeloda, S-1. 如何选择 ？. 紫杉类. 蒽环类. Irinotecan CPT-11. 靶向药 Herceptin. 晚期胃癌治疗常用的药物. Xeloda + CDDP. TS-1 + CDDP. 5-FU + CDDP. 5-FU + OXA. Xeloda + OXA. FP 及其替代方案. ECF EOF ECX EOX. Epirubicin. 5-FU

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晚期胃癌 : 化疗联合靶向治疗的策略

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Presentation Transcript

  1. 晚期胃癌: 化疗联合靶向治疗的策略 刘云鹏 中国医科大学附属第一医院肿瘤内科

  2. 铂类 CDDP,OXA 氟尿嘧啶类 5-FU, Xeloda, S-1 如何选择 ？ 紫杉类 蒽环类 Irinotecan CPT-11 靶向药 Herceptin 晚期胃癌治疗常用的药物

  3. Xeloda + CDDP TS-1 + CDDP 5-FU + CDDP 5-FU + OXA Xeloda + OXA FP及其替代方案

  4. ECF EOF ECX EOX Epirubicin 5-FU + CDDP DCF TCF 紫 杉 类 FP +α

  5. 那个方案更适合我们面对的患者？ 2006ASCO(NO.LBA4017)

  6. CT 5-FU/capecitabine + cisplatin 3807 patients screened 22.1% HER2-positive HER2-positive AGC (n=594) R H+CT 5-FU/capecitabine + cisplatin + trastuzumab 靶向治疗：曲妥珠单抗联合化疗ToGA试验 • H+CT组和CT组ORR分别是47.3%和34.5%(p=0.0017) , mOS分别是13.5和11.1个月(p=0.0048） • 亚组分析: HER2过表达患者mOS为16.0 (HR=0.65) Trastuzumab: 8 mg/kg →6 mg/kg q3w → PD NCCN指南推荐化疗联合曲妥珠单抗治疗HER2过表达的晚期胃癌和GEJ腺癌 2010 Gastrointestinal Cancers Symposium 2009 ASCO Annual Meeting

  7. TOGA研究生活质量评估 曲妥珠单抗联合化疗用于胃和胃食管交界肿瘤，在显示生存优势的同时，不增加化疗药物的毒性，依从性良好。 2010 Gastrointestinal Cancers Symposium

  8. ToGA研究的启示（1） • 曲妥珠单抗需要在化疗基础上应用 • 最佳配伍化疗方案？ • ToGA研究中绝大多数患者接受卡培他滨+顺铂（XP）的治疗 • 氟尿嘧啶类+铂更好？ 缺乏证据 • 曲妥珠单抗长期持续应用 多长时间？

  9. ToGA研究的启示（2） • 明确的靶向药物优势人群 HER2过表达 • 胃癌HER2检测流程与诊断的标准化 • 胃癌异质性明显，HER2分布不均匀 • 形成U型(基底和侧面)不完整膜染色 • ICH判断结果受人为因素影响较大

  10. ToGA研究的启示（3） • 存在靶分子之外的影响疗效的分子 • 耐药机制及疗效预测标志物 • 近半数的HER阳性的患者曲妥珠单抗治疗无效 • 寻找更为敏感的疗效预测指标 • 分子靶点与临床和病理特征的关系 Lauren type 肠型更有效？ 病理类型

  11. Cetuximab治疗胃癌的现状 • Cetuximab±XP (Ⅲ期试验 EXPAND研究) • 正在进行中

  12. ORR与组织学类型分层分析 疗效预测：Cetuximab与组织学类型 Phase II FOLCETUX study: cetuximab + FOLFIRI 结论：组织学类型不能预测Cetuximab的疗效 Pinto C, et al. Ann Oncol 2007;18:510-7.

  13. ORR与EGFR表达和皮疹的关系 疗效预测：Cetuximab与EGFR表达和皮疹的关系 Phase II FOLCETUX study: cetuximab + FOLFIRI 结论：EGFR的表达和皮疹的发生不能预测Cetuximab的疗效 Pinto C, et al. Ann Oncol 2007;18:510-7.

  14. 疗效预测：Cetuximab与EGFR表达 Phase II AIO study: cetuximab + OXA/5FU+FA 32例进行了K-ras的检测，仅有1例发生突变(3%) 42例进行了EGFR的检测，EGFR表达率为60% EGFR的表达与疗效的关系 结论：EGFR的表达不能预测Cetuximab的疗效 Lordick F, et al. Br J Cancer 2010;102:500-5.

  15. 疗效预测：Cetuximab 与KRAS or BRAF？ 意大利对44例肿瘤标本进行KRAS和BRAF突变检测，分析cetuximab一线治疗晚期胃癌疗效的预测价值 • Cetuximab+FOLFIRI (FOLCETUX Study)-13例 Cetuximab+DDP+Doc (DOCETUX Study)-31例 • KRAS和BRAF突变率分别为11.4%(5/44) 和2.3%(1/44)，且两者突变相互排斥 • KRAS和BRAF突变与ORR和OS无相关性 • 晚期胃癌中KRAS和BRAF突变率低于结直肠癌 ——CRYSTAL研究中KRAS突变率35.6% • 结论：KRAS和BRAF突变不能预测Cetuximab的疗效 2009 ASCO Annual Meeting

  16. Cetuximab疗效预测——探索中前行 • Phase II study: cetuximab + mFOLFOX6 可评价疗效的38例患者，均无EGFR扩增和K-ras突变 分子标志和疗效的单变量分析 Han SW, et al. Br J Cancer 2009;100:298-304.

  17. Cetuximab疗效预测的趋势：多个分子标志联合分析Cetuximab疗效预测的趋势：多个分子标志联合分析 • 究竟哪部分亚组人群能从治疗中获益？ • 免疫组化表达EGFR并且血清EGF和TGF-α低水平的11例患者中RR达100%，其余27例患者的RR为37.0% (P<0.001). • 8例基线时EGFR表达并且血清配体低水平的患者在疾病进展后，有7例患者血清配体水平升高。 • 结论：表达EGFR并且血清配体低水平的患者从 cetuximab联合 mFOLFOX6 的治疗中获益更大。 Han SW, et al. Br J Cancer 2009;100:298-304.

  18. Bevacizumab与不同化疗方案联合 AVAGAST研究：Bevacizumab±XP 2010ASCO报告

  19. Gefitinib and Erlotinib：TKI单药治疗 • 吉非替尼和埃罗替尼治疗胃癌疗效欠佳，但埃罗替尼治疗GEJ腺癌显示出较好的疗效。

  20. Erlotinib+mFOLFOX6 • Erlotinib治疗食管(Eso)/食管胃结合部(GEJ)腺癌疗效较好，但对于远端胃癌疗效欠佳。 • Erlotinib+mFOLFOX6一线治疗Eso/GEJ腺癌, n=30 • ORR达50% (14例PR,1例CR); SD达40% (12/30) 中位随访7.5个月，mOS为11.0个月 • 耐受性良好 • 试验对KRAS, BRAF, EGFR突变情况和HER2的扩增与疗效的关系进行了研究——进行中 • 入组患者特点：近端上消化道肿瘤 (弥漫性胃癌多发) • Erlotinib——Lauren type？ 2010 Gastrointestinal Cancers Symposium

  21. 多靶点TKI：Sorafenib • Sorafenib+DOC+DDP一线治疗胃食管腺癌, n=44 • Sorafenib 400 mg bid orally Docetaxel 75 mg/m2 d1; Cisplatin 75mg/m2 d1 every 21 days • 疗效评价：RR为38.6%(17/44)；CR2.3%(1/44) mPFS为 5.8m，mOS为14.9m • 耐受性尚可 • 索拉非尼联合多西他赛+顺铂治疗晚期胃癌安全有效。 2008 ASCO Annual Meeting

  22. 胃癌分子靶向治疗: 任重道远 • 分子靶点检测的方法与诊断的标准化 • 疗效预测指标 • HER2的扩增 • KRAS, BRAF, EGFR突变情况 • 血清EGF和TGF-α水平 • 胃癌的异质性，肿瘤不同部位(近/远胃端)对靶向治疗的反应 • 最佳配伍的化疗方案 • 安全性：消化道出血，胃肠穿孔 • 多靶点阻断肿瘤生长 • Ⅲ期临床研究太少

  23. 小结：化疗联合靶向药物的策略——基于证据的个体化治疗小结：化疗联合靶向药物的策略——基于证据的个体化治疗 • 氟尿嘧啶类： TS, DPD, TP • 铂类： ERCC1, XRCC1, GST • 蒽环类： P-gp, PI3K/AKT • 紫杉类：β-tublin • 单抗类： Her-2, EGFR, K-RAS, BRAF, VEGF, FCγR • 影响药物毒性的遗传学 P450 Lauren type Intestinal typeHelicobacter pylori感染胃体和胃窦部 萎缩性胃炎-肠上皮化生 老年人多见 diffuse type 分化不良 近胃端 年轻男性肥胖者 预后不良 ?

  24. 谢 谢

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