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北京地坛医院 蔡晧东 2010 年 5 月

北京地坛医院 蔡晧东 2010 年 5 月. 前言. 在过去十年中，口服核苷 ( 酸 ) 类似物的应用使得乙型肝炎的治疗取得了重大进展 已有五种口服的核苷 ( 酸 ) 类似物被批准用于治疗慢性乙型肝炎： 拉米夫定 ◆ 阿德福韦酯 ◆ 恩替卡韦 替比夫定 ◆ 替诺福韦 前 4 种已经在我国上市，替诺福韦也将在我国开展临床试验. 1. 前言. 虽然这些药物获批的程序是非常严格的，但某些发生率很低或者在长期用药时发生的不良反应仍有可能被临床试验疏漏或忽视 这些不良反应仍值得关注的，因为大多数乙肝患者需要几年的长期治疗，有些甚至要终生治疗. 2.

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北京地坛医院 蔡晧东 2010 年 5 月

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  1. 北京地坛医院 蔡晧东 2010年5月

  2. 前言 • 在过去十年中，口服核苷(酸)类似物的应用使得乙型肝炎的治疗取得了重大进展 • 已有五种口服的核苷(酸)类似物被批准用于治疗慢性乙型肝炎： • 拉米夫定◆ 阿德福韦酯◆ 恩替卡韦 • 替比夫定◆ 替诺福韦 • 前4种已经在我国上市，替诺福韦也将在我国开展临床试验 1

  3. 前言 • 虽然这些药物获批的程序是非常严格的，但某些发生率很低或者在长期用药时发生的不良反应仍有可能被临床试验疏漏或忽视 • 这些不良反应仍值得关注的，因为大多数乙肝患者需要几年的长期治疗，有些甚至要终生治疗 2

  4. 核苷(酸)类似物与DNA聚合酶 • HBV的复制过程是在HBV DNA聚合酶的作用下，将4种脱氧单核苷酸作为“底物”，以病毒cccDNA为模板，复制出新的HBV DNA • 核苷(酸)类似物的药理作用：“假扮”成HBV DNA复制的底物，在HBV复制过程中，竞争性地“掺合”到病毒DNA链中，阻止病毒DNA链继续延长，从而达到抑制病毒DNA聚合酶，降低血清HBV DNA水平的目的 • 这些药物在抑制病毒DNA聚合酶的同时，对人类的DNA复制也可能产生影响 3

  5. 核苷(酸)类似物与DNA聚合酶 • 人类真核细胞的DNA聚合酶有5种，分别是：α、β、γ、δ和ε • DNA聚合酶α、β、δ和ε都定位于细胞核内,参与细胞DNA的复制和修复 • DNA聚合酶γ是惟一存在于线粒体中并参与线粒体复制的聚合酶，也被称为线粒体DNA (mtDNA)聚合酶，它的损伤可能导致线粒体疾病 4

  6. 核苷(酸)类似物与DNA聚合酶 • 最典型线粒体中毒的事件： • 上个世纪90年代初期的氟碘阿糖脲苷(FIAU) 临床试验中， 15例用氟碘阿糖脲苷治疗的患者在治疗9～13周时发生了乳酸酸中毒、肝衰竭、胰腺炎、肌病为主要表现的线粒体中毒综合征，5例死于肝衰竭 • 临床试验被中止 N Engl J Med. 1995. 333(17): 1099-1105. 5

  7. 核苷(酸)类似物与DNA聚合酶 • 所幸的是，目前上市的核苷(酸)类似物仅对人类DNA聚合酶β和γ有微弱的影响，而在人体细胞DNA合成中起主要作用的是聚合酶α和δ，一般不会影响人类细胞DNA的复制和修复 • 但是，由于乙型肝炎治疗的长期性，这些药物仍有可能对人细胞DNA聚合酶γ产生一定的毒性作用 Hepatology. 2009. 49(5 Suppl): S185-95 6

  8. 核苷(酸)类似物的线粒体损伤机制 7

  9. 高浓度核苷(酸)类似物对mtDNA的作用 Hepatology, 2009,49(5 Suppl):S185-95.

  10. 线粒体的分布与线粒体病 • 人的细胞中有几百乃至几千个线粒体，平均每个细胞里有300-400个线粒体 • 线粒体在不同的细胞中分布是不平均的，常常集中在代谢及氧化反应活跃的区域 • 肌肉、心肌、神经、肝脏、肾小管、胰腺等组织细胞中线粒体数量较多 • 线粒体相关的不良反应容易发生在线粒体分布较多的部位 9

  11. 核苷(酸)类似物相关的不良反应 • 核苷(酸)类似物可能导致：肾小管病、肌病、周围神经病、乳酸酸中毒、肝衰竭、心肌病、胰腺炎等 • 不同的核苷(酸)类似物可能导致不同部位的线粒体损伤： • 阿德福韦酯和替诺福韦可引起肾小管病 • 替比夫定可能导致肌病和周围神经病，与干扰素联合治疗时周围神经病的风险明显增加 • 最近有报道，高MELD评分的肝硬化患者在使用恩替卡韦治疗时可能与乳酸酸中毒的发生有关 10

  12. 阿德福韦酯相关的肾小管病 • 阿德福韦酯有剂量相关的肾小管毒性： • 在艾滋病的研究中，剂量大于30mg/d时，肾毒性的发生率为22%～50% • 在治疗慢性乙型肝炎的研究中，阿德福韦酯30mg/d组、10mg/d组与安慰剂组治疗48周，30 mg/d组有8%发生肾损害，而10 mg/d组与安慰剂组的安全性相似，且仍有明显的抗HBV活性，因此批准治疗慢性乙型肝炎的剂量为10mg/d。 JAMA. 1999. 282(24): 2305-12 AIDS. 2001. 15(13): 1695-700. N Engl J Med. 2003. 348(9): 808-16 16

  13. 阿德福韦酯相关的肾小管病 • 既往无肾病的患者，长期服用阿德福韦酯10mg/d治疗，肾毒性的发生率：1年为0，5年为3%～8% • 在等待肝移植或肝移植术后的患者中，尽管他们通常会并用一些具有肾毒性的药物，阿德福韦酯10 mg/d治疗1～3年，只有4%的患者因肾毒性而中断治疗 • 甚至对于肾移植、肾透析及肾功能不全患者，根据血清肌酐清除率调整药物剂量后，阿德福韦酯也表现了较好的耐受性 说明阿德福韦酯的肾毒性很低 Hepatology. 2009. 49(5 Suppl): S185-95. Liver Transpl. 2007. 13(3): 349-60 Transplantation. 2005. 80(8): 1086-92. 17

  14. 替诺福韦相关的肾小管病 • 替诺福韦的肾毒性： • 动物试验中发现，免疫缺陷病毒感染的短尾猴模型长期应用替诺福韦可导致肾小管毒性 • 其肾小管毒性有剂量依赖性 • 替诺福韦的肾毒性主要见于艾滋病的治疗中，发生率为4%～6% Antimicrob Agents Chemother. 2008. 52(9): 3144-60 Hepatology. 2009. 49(5 Suppl): S185-95. 18

  15. 替诺福韦相关的肾小管病 • 在慢性乙型肝炎的治疗中，肾毒性明显低于阿德福韦酯 • 在临床试验中，治疗48周血清肌酐比基线升高≥0.5 mg/dl的患者： • 替诺福韦(300mg/d)组(426例)为0 • 阿德福韦酯(10mg/d)组(215例)中有1例(0.5%) N Engl J Med. 2008. 359(23): 2442-55. 19

  16. 肾毒性的发病机制 • 阿德福韦酯和替诺福韦肾毒性的发生机制目前已有较多的研究，认为可能与以下因素有关： • 药物对肾小管线粒体的毒性 • 肾小管的阴离子转运蛋白对药物的聚集作用 Hepatology, 2009,49:S185-95. 12

  17. 肾小管病的发病机制 • 药物对肾小管线粒体毒性： • 对阿德福韦酯相关肾损害患者肾脏超微结构的研究中发现，近端小管线粒体肿大、变形，线粒体DNA数量明显减少，细胞色素c氧化酶(COX)缺乏，细胞氧化和呼吸功能丧失 • 这可能是因为阿德福韦酯有抑制肾细胞线粒体DNA合成的作用，从而导致近曲小管线粒体的DNA损耗，引起肾脏近曲小管功能障碍 Mol Pharmacol, 1999,56:570-80. Am J Kidney Dis, 2005,45:804-17. J Am Soc Nephrol, 2000,11:383-93. 14

  18. 肾小管病的发病机制 • 药代动力学的研究发现，阿德福韦酯用药后肾脏中的药物浓度最高，这是因为： • 近曲小管上的人肾脏器官阴离子转运蛋白-1 (the human renal organic anion transporter 1, HOAT-1)对阿德福韦酯有较强的亲和力，可以主动摄取阿德福韦酯，使其在肾脏近曲小管上有较高的药物浓度 • 这种现象也被发现于替诺福韦相关肾损害的病例中 Mol Pharmacol, 1999,56:570-80. Am J Kidney Dis, 2005,45:804-17. J Am Soc Nephrol, 2000,11:383-93. 13

  19. 肾小管病的临床特点 肾小管 酸中毒 低血磷和 电解质紊乱 肾性糖尿 氨基酸尿 蛋白尿 15

  20. 轻症病例(占报告病例绝大多数) 无症状的血磷降低 典型和重症病例(仅在艾滋病治疗中的个案报道) 肾性电解质紊乱 肾性低血磷性骨质疏松 急性肾小管坏死 轻度血清肌酐升高 肾小管性酸中毒 Fanconi综合征 急性肾衰竭 肾小管病的临床特点 20

  21. 肾小管病的防治 • 在服用阿德福韦酯或替诺福韦治疗期间应进行肾功能和血磷水平监测，尽量避免与其他具有肾毒性药物联合应用 • 计算肌酐清除率，根据肌酐清除率调整药物剂量 • 严重低血磷的患者应给予补磷治疗 • 必要时更换治疗方案 21

  22. 肌病 • 肌病与许多核苷(酸)类似物有关，其中抗艾滋病药物齐多夫定所致的病例报道较多 • 目前上市的抗HBV药物中主要见于替比夫定，拉米夫定有引起横纹肌溶解的个案报道 • 克立夫定因临床试验中发现可引起严重肌病于2009年4月在美国终止了其Ⅲ期临床试验 Hepatology. 2009. 49(6): 2080-6. 药物不良反应杂志. 2009. (4): 253-256. Am J Transplant. 2005. 5(3): 634. 22

  23. 替比夫定引起CK升高较常见 GLOBE研究104周的结果（N=680） • 多为无症状的、单发的和一过性的，一般不影响治疗 药物不良反应杂志. 2009. (04): 253-256 AASLD, October 30- November 3, 2009, Boston, Poster # 472. 23

  24. 肌病的发生情况 • 替比夫定治疗208周期间肌病发生状况 AEs为不良事件，SAEs为严重不良事件 Poster # 472. Presented at 60th annual meeting of AASLD. 2009, Boston.

  25. 他汀类肌病与替比夫定肌病的比较

  26. 他汀类肌病与替比夫定肌病的比较

  27. 齐多夫定肌病与替比夫定肌病的比较

  28. 肌病的发生机制 • 替比夫定相关性肌病的发生机制目前研究较少，尽管其体外试验未发现线粒体毒性，但并不能排除替比夫定用于临床后可能出现的线粒体毒性 • 近来，美国的研究者已经怀疑到替比夫定导致肌病可能与其线粒体毒性有关 Hepatology. 46(Suppl. 1) ,2007. 655. 25

  29. 肌病的防治 • 在替比夫定治疗前应注意询问患者有无肌病史或其他可能导致CK升高的疾病，有无需要治疗的严重高脂血症等病史，如有以上病史者最好不要选择替比夫定治疗 • 治疗期间应注意避免与其他有可能导致肌病的药物合用 26

  30. 肌病的防治 • 替比夫定治疗期间应监测CK，但CK升高绝大多数是良性经过，可以自行恢复 • 若发现CK升高至正常值上限5倍以上应加强监测，并注意患者的肌肉症状 • 若CK升高至正常值上限5倍以上、并同时伴有肌痛者 • 或没有肌肉症状但CK持续升高至正常值上限5倍以上3个月不能恢复或进行性升高者 • 立即停用替比夫定，改用或暂时换用其他有效的抗病毒药物治疗 27

  31. 周围神经病的发生情况 • 许多抗HBV药物均可能导致周围神经病的发生: • 干扰素或联合利巴韦林治疗中周围神经病的发生率为0.02%～5% • 在替比夫定GLOBE临床研究中，600mg/d单药治疗：2000例患者共发生周围神经病5例(0.3%) • 替比夫定与聚乙二醇干扰素α-2a联合治疗48例，8例发生周围神经病(16.7%) • 恩替卡韦也有引起周围神经病的个案报道 药物不良反应杂志. 2009. 11(5): 346-350. 中国新药杂志. 2007. (20): 1720 28

  32. 周围神经病发生情况 Poster # 907. Presented at 44th Annual Meeting of EASL 29

  33. 周围神经病的临床特点 • 临床特点： • 单神经损害和多神经损害均可见到 • 以感觉神经受损害为主，运动神经损害较少见 • 影响部位多为四肢远端 • 可影响到口腔味觉 药物不良反应杂志. 2009. 11(5): 346-350. 30

  34. 周围神经病的发生机制 • 周围神经病的发生机制目前研究较少 • 我国学者郑日亮等在两例替比夫定与聚乙二醇干扰素α-2a联用导致周围神经病患者的腓肠神经活体组织检查中发现了线粒体损害的证据，认为两药联合应用对线粒体可能有协同毒性作用 中华神经科杂志. 42(7) ,2009. 475-478. 31

  35. 周围神经病的防治 • 避免替比夫定与干扰素联合应用，在替比夫定治疗中应注意监测，警惕周围神经病的发生 • 一旦发生周围神经病应立即停药，并重新考虑治疗方案 • 周围神经病的治疗： • 维生素B12和维生素B1口服 • 低剂量糖皮质激素 • 辅酶Q10、左旋肉碱或神经生长因子治疗也的报道 • 物理及针灸治疗 32

  36. 乳酸酸中毒的发生情况 • 以往核苷(酸)类似物相关的乳酸酸中毒病例主要见于艾滋病治疗中，在抗HBV治疗中仅见个案报道 • 近来德国学者报告：16例乙型肝炎相关性肝硬化患者在恩替卡韦治疗期间5例患者发生乳酸性酸中毒 AIDS. 2007. 21(18): 2455-64 2007. 102(Suppl.2): S325,abstr.566 Hepatology. 2009. 50(6): 2001-6. 33

  37. 恩替卡韦相关性乳酸酸中毒 • 乳酸性酸中毒发生在恩替卡韦治疗后的4～240天，乳酸水平：40～200 mg/dl，PH：7.02-7.35，其中1例死亡 • 乳酸酸中毒的发生与肝病严重程度相关： • 发生乳酸酸中毒的5例患者的MELD评分均≥22，而未发生乳酸酸中毒患者的MELD评分均<20 Hepatology. 2009. 50(6): 2001-6. 34

  38. MELD评分与肝肾功能 • 终末期肝病模型评分(Model for end-stage liver disease，MELD评分)，计算公式为： • MELD评分与患者的肝肾功能密切相关，评分越高患者的肝肾功能越差 • 乳酸酸中毒的风险与患者肝肾功能密切相关 35

  39. 乳酸酸中毒的发生机制 • 乳酸生成增多： • 药物可能的线粒体毒性导致线粒体损伤，ATP生成减少，能量供应不足，无氧酵解增加，体内乳酸产生增多 • 乳酸清除减少： • 高MELD评分的患者肝肾功能减退，乳酸的清除减少 36

  40. 乳酸酸中毒的防治 • 高MELD评分的患者是否可以使用恩替卡韦治疗，尚需进一步探讨 • 重症患者在使用抗病毒药物治疗时要监测动脉血气和血清乳酸水平 • 发现乳酸酸中毒后及时给予纠酸及其他综合治疗 37

  41. 结束语 • 总之，尽管目前被批准用于治疗慢性乙型肝炎的口服核苷(酸)类似物在临床前和临床试验中是比较安全的，不良反应少见，但在上市后广泛的临床应用中，我们除了要定期监测其抗病毒的疗效和病毒变异的发生外，还要注意监测不良反应，以减少不良反应的发生，使广大乙肝患者得到长期安全和有效的治疗。 38

  42. 我的网站：http://www.doctorcai.net/ 我的博客：http://ditancaihaodong.blog.sohu.com/ 我的信箱：chddt@163.com

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