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抗生素的临床应用

抗生素的临床应用. 北京友谊医院 张淑文. 临床感染是常见病症，也是危重病人死亡的主要原因之一. 其诱发的 Sepsis, Septic Shock, MOF 是临床一个棘手的难题. Sepsis （脓毒症） — 感染引起的全身炎症反应综合征（ SIRS ） Severe Sepsis （重度脓毒症） — 有器官功能损害的 Sepsis Septic Shock →MODS→MOF. 全身炎症反应综合征（ SIRS ）. 体温 >38.3 。 C 或 <36 。 C 心率 >90 次 /min

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抗生素的临床应用

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  1. 抗生素的临床应用 北京友谊医院 张淑文

  2. 临床感染是常见病症，也是危重病人死亡的主要原因之一临床感染是常见病症，也是危重病人死亡的主要原因之一 其诱发的Sepsis, Septic Shock, MOF是临床一个棘手的难题

  3. Sepsis（脓毒症）—感染引起的全身炎症反应综合征（SIRS）Sepsis（脓毒症）—感染引起的全身炎症反应综合征（SIRS） Severe Sepsis（重度脓毒症）—有器官功能损害的Sepsis Septic Shock→MODS→MOF

  4. 全身炎症反应综合征（SIRS） • 体温>38.3。C或<36 。C • 心率>90次/min • RR>25次/min，Paco2<32mmHg • WBC>12000/mm3或<4000/mm3

  5. Sepsis发生率— 从每年3‰的发病率起，以1.5%的比率增加。 Sepsis病死率— 地球上每天约1400人死于该症

  6. 医院内感染发生率 普通病房：6-17% ICU：25-40%

  7. 巴塞罗纳宣言→向Sepsis宣战 —2002.10.2. 西班牙 ——呼吁全球各层人士支持，力图在5年内将Sepsis的死亡率减少25%

  8. Sepsis的治疗 1.抗生素控制感染 避免Severe Sepsis的发生 经验性→目标性 2.目标指导下的血流动力学监测 3.控制血糖 4.适当的营养 5.支持治疗：呼吸机，肾替代，免疫调理

  9. 抗生素药物分类（按功能） 繁殖期杀菌剂 静止期杀菌剂 快速抑菌剂 慢速抑菌剂 青霉素类，头孢 氨基糖 四环素类， 如磺胺药 菌素类，-内酰 甙类， 氯霉素， 类，环丝 胺酶抑制剂，单 多粘菌 大环内酯 氨酸等 环类，头霉素类 素类 类，林可 衍生物，青酶烯 霉素类等 类，头孢烯类， 磷霉素，多肽类

  10. 长半衰期的抗菌药 头孢三嗪：6-8h 罗红霉素：11.9h 阿齐霉素：41h 培氟沙星：7.5-11h 洛美沙星：6.81-7.45h 氟罗沙星：10h 1-2次/天给药即可 短半衰期的抗菌药 大多数青霉素：1h 泰能：1h左右 个别三代头孢 四代头孢 1-2h 宜一日量分多次给

  11. 口服制剂吸收率>80%的药： 阿莫西林，头孢拉丁，氯霉素，克林霉素，青霉素V 氟喹诺酮，甲硝唑，复方四 素，复方新诺明 易通过血脑屏障的药： 磺胺类，青霉素，头孢呋辛，氨曲南，林可霉素，磷 霉素，万古霉素，甲硝唑，氟喹诺酮类 易穿透细胞膜的药： 氟喹诺酮，异烟肼，吡嗪酰胺

  12. 胃肠浓度高的药—萘啶青霉素，氨基糖甙类 骨组织浓度高的药—氯霉素，林可霉素，头孢 孟多 肝胆汁中浓度高的药—菌必治，哌拉西林，头 孢派酮，盖保世灵 尿液浓度高的药—哌拉西林，头孢呋辛，头孢 西丁，头孢美唑，菌必治， 头孢噻肟，氟喹诺酮类，氨基甙类 万古霉素，氟康唑等

  13. 抗生素后效应Post-antibiotic effect， PAE 指体内药浓度虽已<MIC,仍在一定时间内发挥持续抑菌作用 氨基甙类：体内4-8h对金葡，肺炎克雷伯 铜绿假单胞仍有作用 大环内酯类：体内3-3.5h，对流感杆菌， 肺炎链球菌，化脓链球菌仍有作用

  14. 抗生素药物作用部位及机制

  15. 细菌耐药的现状 40年代 纯化获得青霉素 几十年来抗生素的 进一步开发 60年代研制成 第一代头孢菌素 -内酰胺类抗生素 广泛应用于临床 对抗耐药的新药 不断研制开发 细菌优胜劣汰，耐药菌队伍不断壮大 发现越来越多的针对 各种抗生素的耐药菌 60年代分离出 第一例-内酰胺酶 Chenwenbing.Chinese Journal of Internal Medicine Vol 37; 1998,9

  16. 抗生素分类及耐药机制

  17. 什麽是ESBLs？ ESBLs是“ Extended Spectrum Beta- Lactamases ” 的缩写（超广谱B-内酰胺酶） 革兰阴性需氧菌产生 多为质粒介导 灭活青霉素类，头孢菌素类,单环B-内酰胺类 一般可被克拉维酸，舒巴坦和三唑巴坦抑制 通常不灭活碳青霉烯类和头霉素类 在同一菌株中可产不同型质粒酶和AmpC酶

  18. ESBL基因型已经发现了150多种 TEM 65 SHV 38 OXA 15 CTX-M 23 其他型 10

  19. 中国ESBL的主要基因型 北京：CTX-M-3，11 上海：CTX-M-3 广州：CTX-M-3，11 杭州：CTX-M-3， 9，13，14，15，22

  20. 易感ESBL阳性菌的危险因素 • ICU • 儿科 • 血液科 • 使用广谱抗生素，尤其是三代头孢菌素 • 侵入性操作 • 长期或预防性使用抗生素史 • 长期住院

  21. ESBL(＋)菌株的治疗建议 加酶抑制剂的复合药：头孢哌酮/舒巴坦 哌拉西林/三唑巴坦、安奇 头霉素类：头孢美唑，头孢米诺 严重感染碳青霉烯类：美罗培南，亚胺培南 头孢吡肟和头孢他啶体外显示敏感，国外证明头孢吡肟临床疗效和细菌清除率 >80%。 喹诺酮类：环丙沙星，左氧氟沙星 联合氨基糖苷类：阿米卡星

  22. 什么是AmpC酶？ • AmpC酶水解以下抗生素： 青霉素类 头霉素类 1,2,3代头孢菌素类 单环类 加酶抑制剂复合药（克拉维酸，舒巴坦，他唑巴坦） AmpC酶可分为诱导型、结构型和质粒型。

  23. 如何推测大肠杆菌和肺炎克雷伯菌 产生质粒 AmpC 酶 ？ 头孢西丁或头孢美唑 R 三代头孢菌素 R/I/S 加酶抑制剂类 R/I/S 头孢吡肟 S 碳青霉烯类 S

  24. 绿脓杆菌 药物渗透屏障耐药 • 天然对抗生素的通透性降低，比大肠杆菌的抑菌浓度高数十或数百倍： 大肠杆菌 绿脓杆菌 庆大 < 1 4 - 8 吡肟 0.12 1 – 8 环丙 0.01 0.25 - 2 • 外膜蛋白高频突变，抗生素屏障 • 多药泵出系统，至少有 17 种多药泵 MexAB-OprM， MexXY-OprM MexCD-OprM，MexEF-OprN

  25. 绿脓杆菌耐B-内酰胺的机制 • 产生多种B-内酰胺酶 • 产广谱酶: • 产ESBLs： OXA-11、-14、-15、-16、-17、-18、-19、- • 28、-31、PER-1、VEB-1、TEM-24、TEM-42、SHV- • 2a、SHV-5 头孢菌素酶：ACE 1-4 ,AmpC 碳青霉烯酶：IMP-1、VIM-1、-2、-3等

  26. 铜绿假单胞菌经验治疗建议 败血症 肺炎 腹腔感染尿道感染 头孢吡肟 或 头孢哌酮-舒巴坦 或 哌拉西林－他唑巴坦 或 头孢他啶，头孢哌酮 或哌拉西林或 亚胺培南 ，美罗培南 或 氨曲南 环丙沙星，左氧氟沙星

  27. ESBL与AmpC 的差别 ESBL 高产AmpC 质粒AmpC SSBL 酶＋膜蛋白 碳青霉烯类 S SS S R 头孢吡肟 S/I/RS SS/I/R R 酶抑制复合药 s R r R R 三代头孢菌素 R/I/s R R/I/s R R 头霉菌素 S R R R R 主要 细菌： 肺克 阴沟 肺克 大肠 嗜麦芽 大肠 枸橼酸 大肠 肺克 鲍曼 沙雷 沙门菌 绿脓 绿脓

  28. 对肠杆菌属 沙雷菌属 枸橼酸菌属治疗建议 产诱导型AmpC酶：头孢吡肟, 头孢哌酮-舒巴坦 ,哌拉-他唑巴坦, 头孢他啶, 碳青酶烯类.氟喹诺酮类 产结构型AmpC酶：头孢吡肟，碳青酶烯类，氟喹诺酮类 产ESBL：碳青霉烯类，哌酮-舒巴坦,哌拉-他唑巴坦, 头孢吡肟（CTX-M），氟喹诺酮 产SSBL：碳青酶烯类，头孢吡肟，氟喹诺酮类 或联合阿米卡星

  29. 头孢菌素类抗生素Cephlosporins 是一类广谱半合成抗生素，属繁殖期杀菌剂 优点------抗菌作用强，耐青霉素酶，疗效高 毒性低，过敏反应较青霉素少。

  30. 头孢菌素类 第一代 第二代 第三代 第四代 头孢噻吩（先锋 头孢羟唑（头 头孢噻肟，头孢 头孢吡肟（马 I号），头孢氨 孢孟多），头 氨噻肟（凯福隆） 斯平），头孢 苄（先锋Ⅳ） 孢呋肟（头孢 头孢哌酮，头孢 克定 头孢唑啉（先锋 呋辛），头孢 氧哌唑，先锋必， Ⅴ）头孢拉啶 替安（头孢噻 头孢唑肟，头孢他 （先锋Ⅵ） 乙胺唑）头孢 啶，头孢曲松（菌 头孢氯氨卡 必治） （头孢克罗）

  31. β-内酰胺酶抑制剂 1 克拉维酸（claiulanicacid，棒酸） 阿莫西林-克拉维酸（Augmentin，安美汀） 替卡西林-克拉维酸（Timentin，特美汀） 2 舒巴坦（sulbactam，青霉烷砜） 氨苄西林-舒巴坦(Unasyn,优立新) 头孢哌酮-舒巴坦(Sulperaxon,舒普深) 舒他西林(Sultamicillin) 3 他唑巴坦（Tazobactam，TAZ） 他唑巴坦-哌拉西林(特治星)

  32. 其他β-内酰胺类抗生素 (一) 头霉素类Cephamycins 由链霉素获得的,有A,B,C三型,以C型抗菌作用最强 头孢西丁 Cefoxitin:为半合成头霉素C,抗菌谱广 G+,G-菌,厌氧菌,需氧菌,对质粒或染色体介 导的β-内酰胺酶高度稳定. 头孢美唑 Cefmetasole 头孢替坦 Cefotetam 头孢拉宗 Cerfbuperasone

  33. (二) 碳青霉烯类及青霉烯类 1碳青霉烯类： 是一种新型β内酰胺类抗生素 抗菌谱广，对G+菌，G-菌，需氧菌，厌氧菌 对β内酰胺酶稳定

  34. 硫霉素 Thienamycin 亚胺培南 Imipenem 美罗培南 Meropenem：对人类肾去氢肽 酶-I稳 定，不需酶抑制剂。 帕尼培南 Panipenem

  35. 2青霉烯类 抗菌谱广，抗菌活性强。但化学性质欠稳定。有恶臭，难以推向临床使用。

  36. （三）单环β-内酰胺类 氨曲南Aztneonam：对G-菌作用强，对β-内酰酶稳定 卡芦莫南Carumonam：抗菌谱同氨曲南

  37. （四）氧头孢烯类 拉氧头孢Kafamoxef：抗菌谱广，对G-菌活性强 氟氧头孢Flomoxef：对需氧菌，厌氧菌均有作用

  38. 碳青霉烯类比较

  39. 各代头孢菌素适应症定位

  40. 多肽类抗生素 包括： 万古霉素 Vancomycin 属杀菌剂。 其作用于细菌细胞壁，抑制蛋白合成，亦有 抑制DNA合成的作用。 去甲万古霉素 Norvancomyein 多粘菌素 Polymyxins 杆菌肽 Bacitracin 特点：抗菌谱窄，抗菌作用强，疗效确切 但毒性突出，尤肾毒性

  41. 喹诺酮类抗生素 是一类全合成的抗菌药 通过干扰拓扑异构酶Ⅱ，Ⅳ及DNA旋转酶，阻碍DNA 的合成 O O F OH OCH 3 N N N H2N

  42. 氟喹诺酮类： 环丙沙星 Ciprofloxacin 氧氟沙星 Ofloxacin 左氧氟沙星 Levofloxacin 司帕沙星 四代：莫西沙星（拜复乐） 加替沙星：人工合成的四代，可用于万古 无效的MRSA。

  43. 氨基糖甙类抗生素 机制： 作用于细菌体内核糖体，抑制细菌蛋白合成，破坏细胞膜完整性。 抗菌作用： 主要针对G－杆菌。 链霉素 结核 庆大霉素 卡那霉素 大肠杆菌，克雷伯，肠杆菌，变形杆菌， 妥布霉素 志贺，枸橼酸杆菌 丁胺卡那 索替米星

  44. 大环内酯类抗生素 作用： • 抑菌，杀菌作用 • 潜在的免疫调理机能（14元环），通过下调致炎细胞因子，促炎症细胞凋亡，抑制炎症反应。

  45. 14元环— 红霉素，克拉霉素，罗红霉，地红 霉素 15元环— 阿齐霉素 16元环— 麦迪霉素，螺旋霉素，交沙霉素， 柱晶白霉素，米欧卡霉素

  46. 抗菌作用——主要用于需氧G+菌，支原体，衣原体，军团菌，流感杆菌，卡地莫拉菌，淋球菌（新大环内酯药）抗菌作用——主要用于需氧G+菌，支原体，衣原体，军团菌，流感杆菌，卡地莫拉菌，淋球菌（新大环内酯药） 16元环一般对耐红霉素的葡萄球菌 仍有效。

  47. 大环内酯类抗生素的新用途 • 肺部和呼吸道炎症。直接抗菌;对哮喘，泛细支气管炎治疗作用 • 抗肿瘤作用。凋亡与免疫，肿瘤与免疫间相互作用 • 逆转肿瘤细胞多药耐药。红霉素逆转急非淋白血病对高三尖杉酯碱，阿糖胞苷等体内耐药;预防化疗期间感染发生

  48. 近年来出现多重耐药球菌 耐甲氧西林金葡菌（MRSA） 耐甲氧西林肠球菌（MRSE） 耐万古肠球菌（VRE） 耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）

  49. 治疗G+菌感染可选用的药物 1）主要抗G+阳性菌的抗菌药 青霉素类：青霉素G，青霉素V 氨基糖甙：庆大霉素，阿米卡星，阿贝卡星 耐青霉素酶的青霉素：苯唑西林，邻氯西林， ß内酰胺酶抑制剂合剂：阿莫西林/克拉维酸， 氟喹喏酮：环丙沙星，氧氟沙星， 氨苄西林/舒巴坦， 莫西沙星，加替沙星 大环内酯类：一代：红霉素，柱晶白霉素， 磺胺类：磺胺甲恶唑/甲氧苄啶（SMZ/TMP） 二代：罗红霉素，克拉霉素，阿齐 霉素， 林可霉素类：林可霉素，克林霉素 3）抗G+阳性厌氧菌的药物 糖肽类：万古霉素，去甲基万古霉素，替考拉宁 青霉素，大环内酯，克林霉素 ， 2）广谱具有良好抗G+阳性菌作用抗菌药 甲硝唑，替硝唑 广谱青霉素：氨苄西林，阿莫西林 难辨梭菌：甲硝唑（口服），万古霉素（口 头孢菌素：第一，二，四代头孢菌素 服），杆菌肽（口服） 碳青霉烯类：亚胺培南，培尼培南，美落培南 4）抗放线菌药物 青霉素，大环内酯，克林霉素 ，

  50. 新靶位筛选

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