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Antibióticos e Quimioterápicos. Luciana Leomil. III) Agentes Químicos: Drogas antimicrobianas: uso interno; atuam em estruturas das céls. bacterianas e no metabolismo.
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Antibióticos e Quimioterápicos Luciana Leomil
III) Agentes Químicos: • Drogas antimicrobianas: uso interno;atuam em estruturas das céls. bacterianas e no metabolismo. • Antissépticos e desinfetantes: atuam em estruturas das céls. bacterianas, dificilmente elas adquirem resistência. Os desinfetantes para uso geral no lab. são: hipoclorito de sódio e compostos fenólicos.
CONCEITOS • Antibióticos: são produzidos por microrganismos, são capazes de agir como tóxicos seletivos, em pequenas concentrações, sobre outros microrganismos • Quimioterápicos: sintetizados em laboratório ou de origem vegetal; apresentam baixa toxicidade baixa para as céls de seu agente hospedeiro e alta para o agente agressor
CONCEITOS • Antibióticos: Grupo de agentes quimioterápicos (maioria), que constituem-se em produtos microbianos ou derivados. • São produtos do metabolismo secundário (quando a célula entra em fase estacionária), não essenciais para o crescimento ou reprodução, sendo sua síntese dependente da composição do meio (podem ser super produzidos). • São geralmente compostos complexos, cuja síntese envolve várias etapas enzimáticas, sendo as enzimas reguladas separadamente das do metabolismo primário. Via de regra, a produção de antibióticos está associada ao fenômeno de quorum sensing.
Características gerais das drogas antimicrobianas • Espectro de ação: Refere-se à diversidade de organismos afetados pelo agente. • Geralmente os antimicrobianos são de estreito ou de amplo espectro. • Atualmente, há uma procura pelos laboratórios para encontrar antimicrobianos de espectro restrito, que atuam especificamente sobre um ou um pequeno número de microrganismos • Hoje, os antibióticos comercializados enquadram-se nas categorias de pequeno e amplo espectro de ação.
Características gerais das drogas antimicrobianas Exemplos de diferentes drogas antimicrobianas, classificadas de acordo com o espectro de ação.(Adaptado de Madigan et al., Brock Biology of Microorganisms, 2003)
Características gerais das drogas antimicrobianas • Atividade Bacteriostática:nível da atividade antimicrobiana q inibe o crescimento de um org. determinado in vitro. Conc. + baixa q inibe o crescimento = CIM ou CMI • Atividade Bactericida: nível de atividade antimicrobiana q mata o microrg. teste. Determinado in vitro. > conc. q mata 99,9% da pop. = CBM ou CMB • Sinergismo e Antagonismo
Esquema dos 5 principais modos de ação dos antibióticos e quimioterápicos 1) Inibição da síntese da parede. Ex: penicilina, bacitracina, cefalosporinas Parede bacteriana Membrana bacteriana 2)Destruição da função da memb. bact. Ex: Polimixina 3)Inibição da síntese de ác. nucléicos. Ex:Quinolonas, Rifampicina 4)Inibição da síntese protéica. Ex: eritromicina, estreptomicina, cloranfenicol 5)Ação como antimetabólitos. Ex: sulfonamidas, trimetropin
Modo de ação dos principais grupos de antibióticos e quimioterápicos • Modos de ação: bacteriostático e bactericida. • Inibição da síntese da parede bacteriana (bactericidas); • Destruição da membrana celular ou interferência com sua função; • Inibição da síntese protéica - em vários fases (podem ser bactericidas ou bacteriostáticos); • Inibição da síntese de ácidos nucléicos; • Antimetabólitos essenciais.
Modo de ação dos principais grupos de antibióticos e quimioterápicos • 1)Inibição da síntese da Parede Celular: + comum. • Penicilina, Carbapenema e Cefalosporina: contém em sua estrutura um anel β-lactâmico, que interage com proteínas denominadas PBPs (Penicillin Binding Proteins), inibindo a enzima envolvida na transpeptidação, responsável pela ligação entre as cadeias de tetrapeptídeos do peptideoglicano. Com isso, há o impedimento da formação das ligações entre os tetrapeptídeos de cadeias adjacentes de peptideoglicano, ocasionando uma perda na rigidez da parede celular.
Modo de ação dos principais grupos de antibióticos e quimioterápicos Mecanismo de ação dos antibióticos b-lactâmicos(Adaptado de Atlas, R.M., Principles of Microbiology, 1997) bacitracina: Interfere com a ação do carreador lipídico que transporta os precursores da parede pela mebrana. Resulta na não formação das ligações entre o NAM e NAG. vancomicina: liga-se diretamente à porção tetrapeptídica do peptideoglicano. É ainda a droga de escolha para linhagens resistentes de S. aureus.
Modo de ação dos principais grupos de antibióticos e quimioterápicos • 2)Ligação à Membrana Citoplasmática: são agentes antimicrobianos que muitas vezes exibem menor grau de toxicidade seletiva. polimixinas: Ligam-se à membrana, entre os fosfolipídeos, alterando sua permeabilidade (detergentes). São extremamente eficientes contra Gram negativos, pois afetam tanto a membrana citoplasmática como a membrana externa.
Modo de ação dos principais grupos de antibióticos e quimioterápicos • 3)Inibição da síntese de ácidos nucléicos: seletividade variável. Novobiocina: se liga a DNA girase, afetando o desenovelamento do DNA, impedindo sua replicação.Quinolonas: Inibem a DNA girase, afetando a replicação, transcrição e reparo.Rifampina: Ligação à RNA polimerase DNA-dependente, bloqueando a transcrição.
Modo de ação dos principais grupos de antibióticos e quimioterápicos • 4)Inibição da Síntese Protéica (tradução): Segunda maior classe, são geralmente bastante seletivos. Correspondem a um dos principais grupos de agentes antimicrobianos, uma vez que a síntese protéica corresponde a processo altamente complexo, envolvendo várias etapas e diversas moléculas e estruturas.
Modo de ação dos principais grupos de antibióticos e quimioterápicos Diferentes etapas da tradução que podem ser afetadas por agentes antimicrobianos(Adaptado de Atlas, R.M., Principles of Microbiology, 1997)
Modo de ação dos principais grupos de antibióticos e quimioterápicos • estreptomicina e gentamicina: Liga-se à subunidade ribossomal 30S, bloqueando-a e promovendo erros na leitura do mRNA. Interferem com a formação do complexo de iniciação. • tetraciclina: Liga-se à subunidade ribossomal 30S (sítio A), impedindo a ligação do aminoacil-tRNA. • cloranfenicol: Liga-se à subunidade ribossomal 50S e inibe a ligação do tRNA e da peptidil transferase, inibindo a elongação. • eritromicina: Liga-se à subunidade ribossomal 50S e inibe a elongação.
Modo de ação dos principais grupos de antibióticos e quimioterápicos Exemplos de drogas que interferem com a síntese protéica(Adaptado de Atlas, R.M., Principles of Microbiology, 1997)
Modo de ação dos principais grupos de antibióticos e quimioterápicos • 5) Antagonismo metabólico: geralmente ocorre por um mecanismo de inibição competitiva.Sulfas e derivados: inibição da síntese do ácido fólico, pela competição com o PABA.Trimetoprim: bloqueio da síntese do tetrahidrofolato, inibindo a dihidrofolato redutase. • Isoniazida: afeta o metabolismo do NAD ou piridoxal, inibe a síntese do ácido micólico - "fator corda".
Modo de ação dos principais grupos de antibióticos e quimioterápicos Similaridade estrutural entre a sulfanilamida e o PABA (importante precursor da síntese de purinas)(Adaptado de Atlas, R.M., Principles of Microbiology, 1997)
Modo de ação dos principais grupos de antibióticos e quimioterápicos • A resistência microbiana aos antimicrobianos pode ser de dois tipos: • Natural: ausência da estrutura, ou via metabólica alvo.• Adquirida: Através de mutações espontâneas e seleção, ou por recombinação após transferência de genes.
ANTIBIOGRAMA – DIFUSÃOKIRBY-BAUER • Padronização: • Inóculo; Tubo 1,5 da Escala de MacFarland (2x108 UFC/mL). • Meios de cultura: geralmente Müeller-Hinton; • Atmosfera de incubação: Aerobiose;variações para anaerobiose: inativa estreptomicina. • Temperatura de incubação: 35ºC ( Fazemos a 37ºC por ser demonstrativo e há pouca alteração) • Duração da incubação 16 - 20 h no máximo. • Concentração dos antimicrobianos usados: varia conforme os grupos e modificações mais atuais; Pneumococo e Gonococo.
Exemplo de um antibiograma Resistente? Sensível?
Efeitos colaterais dos principais grupos de antibióticos • Penicilinas: menos tóxicas entre outros grupos- Se com insuficiência renal:encefalopatias, delírios e convulsões. Alergia- ácido penicilinóico- testes cutâneos-choque anafilático; • Cefalosporinas: Choque e outras reações alérgicas, tais como febre, erupções cutâneas, nefrite, agranulocitose e anemia hemolítica; • Tetraciclinas; vide figura, também distúrbios intestinais e lesões nas mucosas pro leveduras; • Cloranfenicol: Vários, mais importante anemia plástica.
Efeitos colaterais dos principais grupos de antibióticos • Eritromicinas (substituto das penicilinas em pacientes alérgicos): distúrbios intestinais leves, alguma hepatotoxidade; • Clindamicina ( ativa contra Bacteroides, em especial infecções contra B. fragilis) e Lincomicina: Principal para clindamicina, a colite pseudo-membranosa; • Vancomicina e Teicoplanina ( mormente estafilococos produtores de betalactamase): tromboflebite, erupções cutâneas, ototoxicidade; • Aminoglicosídios ( estreptomicina, neomicina, canamicina, amicacina, gentamicina, tobramicina, netilmicina e estreptomicina): Todos , com variações quantitativas, nefrotóxica e ototóxica; • Espectinomicina:(≈ aminoglicosídios) substituto da penicilina no tratamento de gonorréia causada pro gonococos produtores de beta-lactamase
