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合成盐酸普鲁卡因的纯度检查

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合成盐酸普鲁卡因的纯度检查 - PowerPoint PPT Presentation


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合成盐酸普鲁卡因的纯度检查. 谢岑 杨优 沈红霞 魏丽丽 李新 黄鹏 刘守志 袁敏莉 田野 王成 钱钟书 戴伟东. 药物介绍. 盐酸普鲁卡因 化学名为 4- 氨基苯甲酸 -2-( 二乙氨基 ) 乙酯盐酸盐,属于 芳酸酯类 局麻药。 麻醉强度强,毒性小约、穿透力强、作用迅速、持久,临床上用于浸润麻醉,硬膜外麻醉和阻滞麻醉。. 杂 质来源之一, 酯化不完全的对硝基苯甲酸经还原产生 PABA. 药化合成路线. 直接酯化法. 合成过程原料残留,反应进行不充分,生成各种杂质. procaine 水解产生 PABA. 主要杂质 —— 对氨基苯甲酸.

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合成盐酸普鲁卡因的纯度检查

谢岑 杨优 沈红霞 魏丽丽

李新 黄鹏 刘守志 袁敏莉

田野 王成 钱钟书 戴伟东

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药物介绍
  • 盐酸普鲁卡因化学名为4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐,属于芳酸酯类局麻药。
  • 麻醉强度强,毒性小约、穿透力强、作用迅速、持久,临床上用于浸润麻醉,硬膜外麻醉和阻滞麻醉。
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杂质来源之一, 酯化不完全的对硝基苯甲酸经还原产生PABA

药化合成路线

直接酯化法

合成过程原料残留,反应进行不充分,生成各种杂质

procaine水解产生PABA

slide4
主要杂质——对氨基苯甲酸

盐酸普鲁卡因水溶液不稳定,PH值及温度是影响水解的主要因素。

4

slide5
测定方法介绍
  • 薄层色谱法——2005版药典
  • HPLC法——文献
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薄层色谱法

  • 薄层板:羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶H
  • 薄层板
  • 展开剂:苯-冰醋酸-丙酮-甲醇(14:1:1:4)
  • 显色剂:对二甲氨基苯甲醛溶液
  • 限度: 检测盐酸普鲁卡因中的PABA的限
  • 度不得超过1.2%
slide7

快速

重现性好

准确

灵敏

分离度好

该法可以同时对盐酸普鲁卡因合成品中主成分盐酸普鲁卡因和杂质对氨基苯甲酸含量进行测定,以峰面积计算PABA含量

HPLC法

1

文献一

2

文献二

3

文献三

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文献一
  • 色谱柱:Thermo Hypersil Cl8

(4.6mm×250mm,5m);

  • 流动相: 水-乙腈-三乙胺(85:1:0.02),

用冰乙酸调节pH 3.9;

  • 检测波长:UV286 nm;
  • 流速: 1ml/min;
  • 进样体积:20μl。
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条件选择依据
  • 盐酸普鲁卡因水溶液不稳定,pH值>6或遇高温易水解,故选择流动相的pH值为3.9。
  • 由于制剂中要求含对氨基苯甲酸的量小于1.2%,即与盐酸普鲁卡因相比较含量相差较大,为提高对氨基苯甲酸的响应信号,满足准确度、灵敏度的要求,故选择PABA的最大吸收波长286 nm为检测波长。
  • 在该色谱条件下,对氨基苯甲酸和盐酸普鲁卡因达到良好分离的保留时间为:7.02和8.85 min。
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文献二
  • 色谱柱: Luna 5μ C18柱
  • 流动相: 甲醇 -缓冲液(23:77)

(0.05mol/L磷酸二氢钾,

pH3.0,0.1%庚烷磺酸钠)

  • 检测波长:UV287 nm;
  • 流速: 1.5ml/min;
  • 进样体积:20μl。
  • 柱温: 35℃
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条件选择依据
  • 流动相选择:经试验,采用多种比例的甲醇-水作为流动相,结果PABA与普鲁卡因的分离度不好,采用离子对试剂,峰形及分离度得到改善。
  • 该条件下,盐酸普鲁卡因与PABA的分离度满意,PABA出峰时间约2.7min,普鲁卡因约10min。
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文献三
  • 色谱柱: Nova-Pak Cl8

(150mm×4.0 mm,4m)

  • 流动相: 甲醇-10mmol/L NaH2PO4溶液

(pH 6.48,2mmol/L 三乙胺)

(30:70,V/V)

  • 检测波长:UV287 nm;
  • 流速:0.7 ml/min
  • 柱温:30℃
  • 进样量: 10μl
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条件选择依据
  • 流动相中采用NaH2PO4缓冲液,使峰型和分离度较好,加入一定量三乙胺使原来峰型拖尾现象得到改善,并用磷酸调节pH 6.48,可以更好保护柱子。
  • 该条件下,PABA出峰时间约2.7min,普鲁卡因10min,PABA与普鲁卡因的分离度符合要求。
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总结

实验拟定的色谱条件

  • 采用面积归一化法进行定量。
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溶液的配制

精密称取普鲁卡因样品0.015g

甲醇与水混合液溶解 5.0mg/mL

稀释为0.50mg/mL的样品溶液

微孔滤膜滤过。

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药典系统适应性要求

理论

塔板数

拖尾

因子

精密度

分离度

峰面积的相对标准偏差不大于2.0%

分离度大于1.5

理论塔板数均大于2000

拖尾因子应在0.95-1.05之间

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精密度试验
  • 取10μl样品溶液,按所选的色谱条件进样,记录色谱图,如分离度、理论板数、拖尾因子符合要求,则进行精密度试验以进一步考察方法。
  • 同一样品溶液连续进样6次,测定普鲁卡因峰面积,计算峰面积的相对标准偏差
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样品测定
      • 溶剂峰面积测定
      • 样品峰面积测定
  • 面积归一化法计算含量
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改进方法
  • 拖尾严重
  • 峰展宽
  • 出峰过快,

分离度低

  • 必要时恒定柱温,也可考虑采用离子对试剂。

调整三乙胺的量,也可改变有机相和水的比例

增加柱温

降低流动相PH,提高缓冲盐溶度

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参考文献
  • 中国药典.国家药典委员会编.2005年版,二部:581.
  • 郭宗儒.药物化学.第二版.北京:高等教育出版社.2005:163-164.
  • 李发美.分析化学.人民卫生出版社.2003,第五版:411.
  • Meredith L.Storms,James T.Stewart. Stability-indicating HPLC assays for the determination of prilocaine and procaine drug combinations. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis.2002,30:49-58.
  • Mugunthu R. Dhananjeyan. Crystal Bykowski,et. Simultaneous determination of procaine and para-aminobenzoic acid by LC–MS/MS method.Journal of chromatography B.2007,847:224-230
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刘群,阮健,徐阿妮.高效液相色谱法测定盐酸普鲁卡因注射液的含量和对氨基苯甲酸的限量.中国医院药学杂志.2004,24(4):252-253.刘群,阮健,徐阿妮.高效液相色谱法测定盐酸普鲁卡因注射液的含量和对氨基苯甲酸的限量.中国医院药学杂志.2004,24(4):252-253.

  • 苗惠珠,刘玉波,张雷.HPLC法测定盐酸普鲁卡因注射液中分解产物对氨基苯甲酸含量.解放军药学学报.2000,16(6):323-324.
  • 祝清兰,李方实.普鲁卡因分析方法的研究进展.2004,19(1):51-53.
  • 张国宏.HPLC法测定盐酸普鲁卡因葡萄糖注射液中盐酸普鲁卡因和对氨基苯甲酸的含量.中国药师.2006,9(4):374-375.
  • 李淑凤.HPLC法同时测定盐酸普鲁卡因注射液中主成分盐酸普鲁卡因及杂质对氨基苯甲酸含量.天津药学.2005-10,17(5):12-13.