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「抗菌薬 使用の新しい考え方 」 根室獣医師会 （平成 22 年 12 月 2 日） 小久江栄一 ekokue@kzc.biglobe.ne.jp. Ⅰ ． PK/PD パラメータ Ⅱ ． MSW 理論 Ⅲ ．抗菌剤使用全般. ・ 耐性菌を出さずに感染症を治療する抗菌薬の 使い方が 適正使用 である。 ・ 適正使用にかかわる 重要 な 提案が 2 つ 出された 。 PK/PD パラメーター MSW （耐性突然変異株 選抜 濃度 幅 ）. Ⅰ ． PK/PD パラメータ. １．抗菌薬の薬力学（ PD ） MIC は試験管内の抗菌活性パラメーター。
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「抗菌薬使用の新しい考え方」根室獣医師会（平成22年12月2日）小久江栄一 ekokue@kzc.biglobe.ne.jp Ⅰ．PK/PDパラメータ Ⅱ．MSW理論 Ⅲ．抗菌剤使用全般
・耐性菌を出さずに感染症を治療する抗菌薬の 使い方が適正使用である。・適正使用にかかわる重要な提案が2つ出された。PK/PDパラメーターMSW（耐性突然変異株選抜濃度幅）・耐性菌を出さずに感染症を治療する抗菌薬の 使い方が適正使用である。・適正使用にかかわる重要な提案が2つ出された。PK/PDパラメーターMSW（耐性突然変異株選抜濃度幅）
Ⅰ．PK/PDパラメータ １．抗菌薬の薬力学（PD） MICは試験管内の抗菌活性パラメーター。 試験管内の特定な菌量（10５cfu/mL）と 特定な培養条件でだけでしか通用しない。
感染症時の菌数濃度(cfu/mL) 菌名 菌数濃度 感染症名・採材部位 ーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーー H. influenzae4.5 × 10３～細菌性脳脊髄炎 (小児) 3× 10８脳室液 ーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーー H. influenzae, 10７以上 呼吸器感染症 (成人) S. pneumonia, 他 気管分泌液 ーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーー H. influenzae,2 × 10２～細菌性脳脊髄炎 (小児) N. meninngitidis, 他 4 × 10９ 脳脊髄液 ーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーー
・感染を起こしている病態部位の環境と菌数は、・感染を起こしている病態部位の環境と菌数は、 時々刻々変わる。 ・抗菌薬は殺菌性にも静菌性抗菌薬にも、 非抗菌性物質にもなる。 ・MICは抗菌薬の性質の一端を現わしているが、 そのまま臨床効果として反映されると 考えない方がよい。
２．臨床現場での活性指標はPK/PDパラメーター２．臨床現場での活性指標はPK/PDパラメーター Cmax／MIC,AUC／MIC 早く組織濃度が高まるのが理想 濃度依存型抗菌薬 T > MIC（time above MIC） 抗菌薬濃度絶えずMIC以上であることが理想 時間依存型抗菌薬
濃度依存型 フルオロキノロン系、アミノ配糖体系、 メトロニダゾール、テトラサイクリン系、コリスチン、 マクロライド系（アジスロマイシン, クラリスロマイシン） 時間依存型 ペニシリン系、セファロスポリン系、フロルフェニコール、 強化サルファ剤、リンコサミド系、ツラスロマイシン、 マクロライド系（チルミコシン, タイロシン, アイブロシン）
３）抗菌薬の性格に合った投与法 濃度依存型：注射投与、絶水後の飲水投与、 空腹時に少量の餌と共に投与 （血中／組織濃度が高まるように） 時間依存型：長期作用型注射剤、頻回経口投与、 飼料添加投与、飲水投与 （絶えずMIC以上の血中／組織濃度を維持するように）
・食用動物には濃度依存性抗菌薬が使いやすい。・食用動物には濃度依存性抗菌薬が使いやすい。 ・成牛に時間依存性抗菌薬を使うには、 それなりの製剤上の工夫が必要になる。
まとめ ・MICは試験管内の薬効指標。 臨床現場での指標はPK/PDパラメータ。 ・濃度依存性か時間依存型かで投与法を変える。 生産者の環境に応じた抗菌薬の選択。 ・一次選択薬、二次選択薬の分類は再考が必要。
Ⅱ． MSW理論－－－Mutant Selection Window－－－（耐性変異株選抜域） 「中途半端な濃度で抗菌薬を暴露すれば、すぐに耐性菌が発現してその抗菌薬は使えなくなる」 エリック・フレミング（1946年） 中途半端な濃度とは？？？
１．MPC（耐性変異株抑制濃度） ・MIC：菌量濃度10５cfu ⁄ mLを、特定の培養条件で 測定したときの薬力学指標。 ・菌量濃度が増え培地条件が異なると、 MICは抗菌活性の代表値になれない。 ・MPC（Mutant Preventive Concentration）の登場。
菌量が多いとMICでは菌を処理出来ない（in vitro） 105cfu/mL107cfu/mL
２．MSW (突然変異株選抜濃度域) MSWで感染症を治療すると、 感受性菌が除去された分、 耐性変異株の増殖が促進される。 高度耐性菌発現
・MPCとMICの幅がMSW。 ・MSWが狭いほど優れた抗菌薬である。 （耐性化され難いからMSWが狭い） ・将来、MSWが広い抗菌薬は配合使用か？？？
３．MSW理論の証明 ・MSW理論の実験証明は多数あり、 全ての抗菌薬に通用する理論と思われる。 MPCは耐性突然変異を阻止する濃度ではなく、 耐性突然変異株の増殖を阻止する濃度
４．各種抗菌薬のMSW ・MSW（MPCーMIC）の測定が 進み、かなりの抗菌薬と病原菌 でのMSWが分かってきた。 ・MSWが小さい：耐性化されにくい証拠。
まとめ １）中途半端な濃度（フレミング）がMSW。 我々は今まで、適正使用とか慎重使用と称して、 耐性菌の選抜に務めてきたらしい。 ２）今後は、少なくとも同系統の抗菌薬群では、 MICが低くMSWが狭い抗菌薬を選択すべきである。 ３）MSWが広い抗菌薬は、将来は配合で使用されるよう になるかもしれない。
Ⅲ．抗菌剤使用全般－－－とくに申し上げたいこと－－－Ⅲ．抗菌剤使用全般－－－とくに申し上げたいこと－－－ １．理屈に合った抗菌薬の使用 ・濃度依存性か時間依存性かにより使い分けする ・濃度依存性か時間依存型かで投与法を選択。 生産者が投薬遵守しやすい投与法の抗菌薬。 （一次選択薬、二次選択薬の分類は再考が必要）
２．承認用量の上限を使う ・抗菌薬療法のポイントは"hitting hard and hitting fast“ しっかり標的を捉え、十分な量の抗菌薬を病原菌に 暴露して、短期間で感染症治療を完了すべし。 ・十分な量がどれほどのものかは、今後の科学的な 検証が必要。現状では承認用量の上限。 ・中途半端な用量の投与は耐性菌株を選抜を助長する。
３．抗菌薬を無駄遣いしない ・感染症を起こさない：飼養管理とワクチン ・ウイルス疾患や寄生虫性感染症や真菌症などに 抗菌薬を使わない。 ・下痢時の抗菌薬使用は無駄使い？？？。 細菌が原因の下痢かどうかを判定する。 －－－グラム染色の重要性－－－
細菌が関係している下痢かどうか？ 糞便直接塗抹染色検査法による 子牛の細菌性下痢症の診断 および治療法の検討 南予基幹家畜診療所 園部隆久 村上慶政 近藤克臣 豊田洋治 都築 均 佐々木金裕
方法 １ 1. 初診時に直腸より糞便を採取 2. 希釈せず直接スライドグラスに塗抹し グラム染色を実施する 3. 治療は抗生物質を中心に実施 （ＣＥＺ, ＯＢＦX, ERFX, ＢＣＭ, ABPC）
異常群 数種類のグラム陽性菌・ 陰性菌が見られる 正常群 方法 ２（糞便直接塗抹染色検査による群分け） 一視野で同一染色性・形態を 示す細菌が６～７割以上を占める
症例A 治療前 ６日齢 ホルスタイン 水様血便 体温39.0℃
症例A 治癒後 ビコザマイシン（バクテロン散）投与後 翌日体温38.3℃ 正常便
各群における抗生物質治療による治癒率 87.5% 治癒率 41.9% 異常群 正常群
青赤、色とりどりだったら細菌性の下痢ではない青赤、色とりどりだったら細菌性の下痢ではない ・抗菌薬は使わない ・消化不良かストレス性下痢と診断して、 補液して整腸（生菌剤や下痢止め薬） グラム染色 ３分 30円
４．抗炎症薬併用で抗菌薬の使用量を減らす ・抗菌薬と抗炎症薬の併用は常識的になった。 ・抗炎症薬の併用は感染症の治癒を促進。 ・使用量を減らす有力な戦術 感染初期 菌増殖が激しい 抗菌薬とNSAIDs 感染後期サイトカイン活動 抗炎症薬の有効利用 ステロイド／NSAIDs
抗炎症薬 ステロイド：抗炎症作用は強く厚みあり。 （抗ストレス作用、中枢安楽化） COX-2を誘導しない／COX-１阻害なし 防御能低下 NSAIDs：抗炎症作用はそこそこ強い。 （抗ストレス作用は少ない） COX-2 阻害／COX-１阻害
ステロイド剤の問題点：生体防御能抑制 炎症部位への白血球遊走の阻害 ・好中球が細菌増殖部位に出動できなくなる。 ・感染初期のステロイドの投与は危険である。
まとめ ・抗炎症薬の併用は抗菌薬使用量を減らせる。 ・急性感染症時の併用する抗炎症薬は NSAID。 ・細菌増殖が落ち着いた段階での対症療法には ステロイド剤の選択があり得る。 抗炎症作用は強い。中枢安楽作用。安価
５．飼料添加剤は均一に混ぜる ・抗菌薬の飼料添加投与では均一な混和が不可欠。 リキッドフィードの場合は、飲水投与用製剤を 使うべきであろう。 ・均一に混ざらない場合は、耐性菌発生の温床となる から禁忌・・・・・注射剤を使用
・ドキシサイクリン（DOXY）中毒で子牛が大量死。・ドキシサイクリン（DOXY）中毒で子牛が大量死。 飼料や代用乳への添加が不均一だったらしく、 個体によっては推奨用量の3～7倍のDOXY投与を受けて いた。（ベルギー）。 ・症状：元気消失、呼吸困難、舌麻痺、嚥下困難、流涎、 頻脈、頻回呼吸、筋疾患、血清クレアチニン、BUN上昇 ・最終診断：心損傷と心拍出量低下に由来する全身症状。
