„Targeted Therapies“ beim hepatozellulären Karzinom Kutane Nebenwirkungen

1. Haut und Leber Gesellschaft der Ärzte in Wien 14.5.2008 „Targeted Therapies“beim hepatozellulären KarzinomKutane Nebenwirkungen Beatrix Volc-Platzer Dermatologische Abteilung Donauspital im SMZ Ost Wien

2. Arzneimittelreaktionen durch Cytostatika/Chemotherapeutika • Akneiforme Läsionen • Akrale Erytheme • Alopezie • Aphthen – Aphthöse Stomatitis – erosive Stomatitis • Hand-Fuß Syndrom • Nagelveränderungen • Neutrophile ekkrine Hidradenitis • Phototoxische Reaktionen

3. Neue Chemotherapeutika Substanzklasse Chemotherapeutic agent Signaltransduktionsinhibitoren „Epidermal growth factor receptor“ Antagonisten „small molecules“ - Gefitinib, Erlotinib, monoklonale Antikörper - Cetuximab, Panitumumab Multikinase-Inhibitoren - Imatinib, Dasatinib, Nilotinib - Sorafenib - Sunitinib Proteasome Inhibitoren Bortezomib Mitosehemmer Taxanes - Docetaxel and Paclitaxel Vinca Alkaloide Vinorelbin Antimetabolite Purinanaloga - Fludarabin, Cladribin Pyrimidinanaloga - Capecitabin, Tegafur, Gemcitabin, Pemetrexed Genotoxische Substanzen Alkylierende Substanzen: - Carboplatin, Oxaliplatin Anthracycline liposomales Doxorubicin, liposomales Daunorubicin, Idarubicin Topoisomerase I Inhibitoren Topotecan, Irinotecan

4. Inhibitoren verschiedener Kinasen mit häufig auftretenden kutanen Nebenwirkungen • Imatinib (GleevecR) • c-KIT • BCR/ABL • PDGFRß (platelet-derived-growth-factor-receptor beta) • Sorafenib (NexavarR) • Raf Proteine • VEGFR (vascular-endothelial-growth-factor) 2. 3 • PDGFRß • FLT3 • Sunitinib (SutentR) • c-KIT • VEGFR (vascular-endothelial-growth-factor) 2. 3 • PDGFRß • FLT3 BVP 10/07

5. Imatinib (GleevecR) • Kutane Nebenwirkungen • häufig • Juckreiz • Ödem • makulopapulöse Exantheme • Follikuläre akneiforme Eruptionen • Multikinase Inhibitor • BCR-ABL • c-KIT • PDGFRß • Indikationen • Chronisch Myeloische Leukämie (CML) • GastroIntestinale STromatumoren (GIST) • Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)? BVP 10/07

6. Kutane Nebenwirkungen von Imatinib • Seltene kutane Nebenwirkungen • Stephens-Johnson Syndrom • Exfoliative Erythrodermie • Akute Generalisierte Exanthematische Pustulose (AGEP) • Pityriasis-rosea ähnliches Exanthem • Sweet Syndrom • Hypo- und Depigmentierungen von Haut und Hautanhangsgebilden • Palmoplantare Hyperkeratosen und Nageldystrophie BVP 10/07

7. Kutane Nebenwirkungen von Imatinib BVP 10/07

8. Kutane Nebenwirkungen von Imatinib • Seltene kutane Nebenwirkungen • Stephens-Johnson Syndrom • Exfoliative Erythrodermie • Akute Generalisierte Exanthematische Pustulose (AGEP) • Pityriasis-rosea ähnliches Exanthem • Sweet Syndrom • Hypo- und Depigmentierungen von Haut und Hautanhangsgebilden • Palmoplantare Hyperkeratosen und Nageldystrophie Arch Dermatol 2006 C-kit = stem cell factor receptor BVP 10/07

9. Inhibitoren verschiedener Kinasen mit häufig auftretenden kutanen Nebenwirkungen • Imatinib (GleevecR) • c-KIT • BCR/ABL • PDGFRß (platelet-derived-growth-factor-receptor beta) • Sorafenib (NexavarR) • Raf Kinase  Ras Signaltransduktionskaskade • VEGFR (vascular-endothelial-growth-factor) 2, 3 • PDGFRß • FLT3 • Sunitinib (SutentR) • c-KIT • VEGFR (vascular-endothelial-growth-factor) 2. 3 • PDGFRß • FLT3 BVP 10/07

10. Müdigkeit 73% „Exantheme mit Desquamation“ 66% Hand-Fuß-Syndrome 62% Schmerzen 58% Diarrhoe 58% Grad I-II Toxizität Alopezie 53% Stomatitis/Pharyngitis 35% Xerose 23% Flushing 16% Ödem 15% „Seborrhoische Dermatitis“ Perforierende Follikulitiden und Perifollkulitiden +/- Hyperkeratose Aktinische Keratosen Plattenepithelkarzinome Nebenwirkungen unter Sorafenib (NexavarR) BVP 10/07

11. Hand-Fuss-Syndrom unter Sorafenib • Palmare und plantare Erytheme • schmerzhaft • über den Druckpunkten • Pseudobullös • Rückbildung unter Desquamation

12. Hand-Fuss-Syndrom • Schmerzhafte, symmetrische, erythematöse und ödematöse Areale an Handflächen und Fußsohlen • 2 – 4 Wochen nach Therapiebeginn • toxisch • == akrale Erytheme unter Taxanen • Abnehmende Intensität unter Therapie mit Sorafenib • Therapie • Symptomatisch bei mildem Verlauf • Vollständige Rückbildung nach Reduktion oder Absetzen

13. Exantheme unter Sorafenib • Gesicht, Stamm • Innerhalb der ersten 6 Wochen nach Therapiebeginn • Exantheme • Gesicht • Stirnhaargrenze • Erythematos, schuppend • Brennend, juckend • Stamm • Makulopapuloses Exanthem • Disseminiert oder generalisiert • juckend • Exanthem mit Pusteln • AGEP

14. Rash Management • Topical hydrating creams and supportive measures e.g. loose clothing, may help alleviate symptoms • Itching may be relieved by antihistamine treatment • Full-dose sorafenib treatment can usually be continued • it may be beneficial to interrupt sorafenib treatment for 7 days or until rash symptoms have resolved, then restart at a reduced dose (400mg/day) • if symptoms do not recur after 28 days, full-dose treatment canbe considered • Interruption of sorafenib treatment and referral to a dermatologist should be considered • if the rash worsens, becomes bullous, or unusual lesions develop, conjunctival involvement is suspected or patients with body rash develop blistering

15. „Follikulitis“ unter NexavarR • 60-jähriger Patient • Metastasierendes Nierenzellkarzinom • NexavarR • Nebenwirkungen an der Haut • Ödem im Gesicht • Hand-Fuss-Syndrom • „Follikulitis“ disseminiert am Stamm und an den Extremitäten

16. Pseudobullöse Hautläsionen unter Sorafenib

17. Perforierende Follikulitis unter Sorafenib

18. Perforierende Follikulitis unter Sorafenib

19. Inhibitoren verschiedener Kinasen mit häufig auftretenden kutanen Nebenwirkungen • Imatinib (GleevecR) • c-KIT • BCR/ABL • PDGFRß (platelet-derived-growth-factor-receptor beta) • Sorafenib (NexavarR) • Raf Kinase  Ras Signaltransduktionskaskade • VEGFR (vascular-endothelial-growth-factor) 2, 3 • PDGFRß • FLT3 • Sunitinib (SutentR) • c-KIT • VEGFR (vascular-endothelial-growth-factor) 2. 3 • PDGFRß • FLT3 BVP 10/07

20. Most-common non-haematological adverse reactions associated with sorafenib and sunitinib in phase III studies *Ten most-common, all-grades, non-haematological adverse reactions, listed in order of frequency. Data are from two independent phase III studies in different patient populations and should not be compared directly HFSR = hand–foot skin reaction 1. Nexavar Summary of Product Characteristics2. Sutent Summary of Product Characteristics

21. Müdigkeit Hypertension Hand-Fuß-Syndrome Periorbitale Ödeme Xerose Stomatitis/Pharyngitis Gelbverfärbung der Haut und des Urins Depigmentierung der Haare Nebenwirkungen unter Sunitinib (SutentR) Heidary N et al, JAAD 2008, 58: 545-570 BVP 10/07

22. Paronychien als kutane Nebenwirkungen der „targeted therapies“ • Paronychien • Onychodystrophien Molinari E Dermatology 2005, 211. 330 BVP 10/07

23. Management der kutanen Nebenwirkungen der „targeted therapies“ • Keine kontrollierten Studien • Spontane Rückbildung selten • Früh – topische Steroide • Topische und/oder systemische Antibiotika • Emollientien • Analgetika, Antipruriginosa • Isotretinoin p.o. BVP 10/07

24. The Oncologist 2007

25. Zusammenfassung • Chronische Hautveränderungen auf Grund der reichlichen Expression von Tyrosinkinase Rezeptoren in zahlreichen Strukturen des Hautorgans • Die meisten kutanen Nebenwirkungen bisher nicht als klassische Arzneimittelnebenwirkungen bekannt • Kutane Nebenwirkungen der Tyrosinkinaseinhibitoren nicht ident mit Akne vulgaris der Jugendlichen BVP 10/09

26. Zusammenfassung • Management der Hautveränderungen muss an die Langzeittherapie der Kinase-Inhibitoren angepasst werden • Da die meisten Hautveränderungen Gesicht und/oder Haare betreffen, kann die Compliance des Patienten für eine derartige Langzeittherapie deutlich abnehmen • Surrogatmarker? • Verbesserung der Lebensqualität und Compliance des Patienten durch fachspezifische dermatologische Diagnostik und prompte adäquate Therapie • Aufklärung physiologischer Mechanismen und kutaner Pathologien durch Assoziation der Wirkungsspektren der beteiligten Kinasen mit klinischen Veränderungen BVP 10/09