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第六章　芳酸类非甾体抗炎药物的分析 The Analysis of Aromatic Acids

第六章　芳酸类非甾体抗炎药物的分析 The Analysis of Aromatic Acids. 一 . 结构特点 根据结构分为: ▲水杨酸类 ▲邻氨基苯甲 ( 乙 ) 酸类 ▲芳基丙酸类 ▲吲哚乙酸类 ▲苯并噻嗪甲酸类 ▲其它 非甾体抗炎药物. 第一节　典型药物的结构与性质. 水杨酸类代表药物. 对氨基水杨酸（钠） Sodium aminoslicylate. 阿斯匹林 aspirin. 水杨酸(钠） Salicylic acid. 贝诺酯 benorilate. 二氟尼柳

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第六章　芳酸类非甾体抗炎药物的分析 The Analysis of Aromatic Acids

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  1. 第六章　芳酸类非甾体抗炎药物的分析The Analysis of Aromatic Acids

  2. 一.结构特点 根据结构分为: ▲水杨酸类 ▲邻氨基苯甲(乙)酸类 ▲芳基丙酸类 ▲吲哚乙酸类 ▲苯并噻嗪甲酸类 ▲其它非甾体抗炎药物 • 第一节　典型药物的结构与性质

  3. 水杨酸类代表药物 对氨基水杨酸（钠） Sodium aminoslicylate 阿斯匹林 aspirin 水杨酸(钠） Salicylic acid

  4. 贝诺酯 benorilate 二氟尼柳 diflunisal

  5. 邻氨基苯甲(乙)酸类 甲芬那酸 Mefenami acid 双氯芬酸钠 Diclofenac sodium

  6. C H 3 C H 3 H O O C C H C H C H 2 C H 3 芳基丙酸类 布洛芬 ibuprofen

  7. 其它非甾体抗炎药物 对乙酰氨基酚 paracetamol,

  8. 二.主要理化性质 • 1.固体, 具有一定的熔点, 多数是白色晶体或结晶性粉末. • 2.酸性:本类药物多数具有游离羧基，呈酸性，其pKa在3～6之间，属中等强度的酸或弱酸；—X、—NO2等吸电子取代基存在使酸性增强；—CH3、—NH2等斥电子取代基存在使酸性减弱,可以与碱成盐.

  9. 3.芳酸酯可水解;溶解性 游离芳酸类药物几乎不溶于水，易溶于有机溶剂；芳酸碱金属盐及其它盐易溶于水，难溶于有机溶剂。 4.UV:具有苯环;IR 5.基团和元素:如羟基,羰基,硫元素等.

  10. 第二节　鉴别 (Identification) 一、与FeCl3呈色反应 紫堇色

  11. + + 适于含酚OH或者潜在OH的药物鉴别 ※ 苯甲酸的碱性或中性溶液与三氯化铁试 液生成碱式苯甲酸铁盐的赭色沉淀。

  12. 二.缩合反应 • 酮洛芬与羰基试剂反应生成腙.

  13. 三、重氮化-偶合反应 对氨基水杨酸钠,对乙酰氨基酚具有芳伯氨基结构，在盐酸酸性溶液中，与亚硝酸钠试液发生重氮化反应，生成重氮盐，与碱性β—萘酚偶合产生橙红色沉淀。

  14. 四. 氧化反应 K2Cr2O7 H2SO4 • 甲芬那酸 溶解, 深蓝色. •  H+/△ CHCl3 254nm绿色荧光

  15. 五、水解反应

  16. 六.特殊元素反应 双氯芬酸钠:加NaOH1粒, 加热, 滤液显氯化物鉴别反应. 美洛昔康:加NaOH1粒, 加热, ①加醋酸铅生产硫化铅黑色沉淀; ②加HNO3数滴, 加HCl成酸性, 加BaCl2→BaSO4↓.

  17. 七、紫外和红外光谱法 • 贝诺酯: 无水EtOH 7.5μg/mL, 240nm测定A, E应为730-760. 对氨基水杨酸钠:10 μg/mL, 265nm和299nm测定A, A265/A299应在1.50-1.56间. • 布洛芬：λmax在265nm和273nm，λmin在245nm和271nm，在259nm有一个肩峰 • 红外光谱法:与对照谱图对照(ChP).

  18. 八.色谱法 • 1.TLC：Rf值 • 2.HPLC：tR值

  19. 第三节　特殊杂质检查 一、阿斯匹林中的杂质检查

  20. 1、游离水杨酸 来源：生产过程中乙酰化不完全或贮藏过程中水解产生。

  21. 方法：比色法(ChP2005) 阿斯匹林无酚羟基，不与高铁FeNH4(SO4)2反应。水扬酸有酚羟基，与高铁反应生成紫堇色. ChP2010用HPLC外标法, 条件同含量测定，检测波长303nm。含量测定则是276nm 限量 原料：0.1%； 阿司匹林片：0.3%； 阿司匹林肠溶片：1.5%； 阿司匹林栓：3.0%

  22. 2.有关物质 • ChP2005检查溶液澄清度; ChP2010用HPLC检查除水杨酸外的其他有关杂质. • 方法:主成分自身对照法,供试品(10mg/ml)色谱图中除水杨酸外的其他杂质峰面积的和不得大于对照液(50g/ml)的主峰面积.

  23. 二.甲芬那酸中2.3二甲基苯胺检查 • GC(2010):对照品对照法,毛细柱, Detector:FID.

  24. 三. 二氟尼柳中有关物质检查 • 有关物质A: • TLC:硅胶GF254高低浓度对比法,C1:10mg/ml,C2:0.05mg/ml,各点样5l,254nm下检视. ①所得杂质斑点与②的主斑点比较，不得更深。 • 有关物质B: • HPLC 主成分自身对照法,同上二个溶液进样各5l(2010);20l(2005),①如有杂质峰不得超过②的主峰面积.

  25. 对照品 供试品 供试液 对照液 对照品对照法, 主成分自身对照法

  26. 四 萘普生中6-甲氧基，2-萘乙酮等有关物质检查 • HPLC：对照品法检查6-甲氧基，2-萘乙酮；高低浓度对比法检查有关物质

  27. 五.对乙酰氨基酚中对氨基酚和对氯苯乙酰胺的检查 • 1.对氨基酚及有关物质 • ChP2005用比色法检查对氨基酚. • ChP2010用HPLC检查: 对照品对照法检查对氨基酚(0.005%), 高低浓度对比法检查其他有关物质.

  28. 2.对氯苯乙酰胺 • ChP2005用TLC检查. • ChP2010用HPLC检查: 对照品对照法检查(0.005%). 副反应

  29. 一、酸碱滴定法 (一)直接滴定法 第四节 含量测定 原理：阿司匹林具有游离羧基，有酸 性，以标准碱滴定液直接滴定。

  30. 方法: 取本品0.4g,精密称定,加中性乙醇(对酚酞指示液显中性,目的：扣除乙醇中酸的影响) 20ml,溶解后,加酚酞指示液3滴,用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定.每1mL的氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于18.02mg的C9H8O4。 中性乙醇：①易溶解供试品 ②防止酯水解 V×F×T ×100 含量%= W×1000

  31. (二) 剩余滴定法

  32. (三). 水解后剩余滴定法 • 原理:阿斯匹林酯结构在碱性溶液中易水解,加入定量过量的氢氧化钠滴定液,加热使酯水解,剩余的碱用酸回滴. USP（32）方法：取本品约1.5g，精密称定,加入氢氧化钠滴定液（0.5mo1/L）50.0m1，混合，缓缓煮沸10min，放冷，加酚酞指示液，用硫酸滴定液（0.25mo1/L）滴定剩余的氢氧化钠，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的氢氧化钠滴定液（0.5mol/L）或0.25 mol/L的硫酸滴定液相当于45.04mg的C9H8O4。

  33. 水解： 剩余滴定： 2NaOH（过量）＋H2SO4 ＝Na2SO4＋2H2O ASA与H2SO4的反应摩尔比为1∶1 (V0-V) × F × T W × 103 ×100 含量%=

  34. (四) 两步滴定法（ChP2005) 适用于阿斯匹林片剂 片剂稳定剂:酒石酸或枸橼酸 分解产物:水杨酸和醋酸 第一步:中和

  35. C O O Na C O O N a O C O C H O H 3 + NaOH + CH COONa + H O 3 2 2NaOH + H SO Na SO + H O 2 4 2 4 2 第二步:水解和测定 ASA与H2SO4的反应摩尔比为2∶1 本法消除了酸性杂质的干扰，降低了酯键水解的干扰

  36. 取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于阿司匹林0.3g），置锥形瓶中，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）溶解后，振摇使阿司匹林溶解，加酚酞指示液3滴，滴加氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）至溶液显粉红色;再精密加氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）40m1，置水浴上加热15分钟并时时振摇，迅速放冷至室温，用硫酸滴定液（0.05mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每lml的氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）相当于18.02mg的C9H8O4。

  37. (五) 非水溶液滴定法 • 吡罗昔康有吡啶环, 可以用非水碱量法测定.

  38. 二、紫外分光光度法 • 1. 直接紫外分光光度法 • UV比较法(片剂) • 含量%=Cr ×100% • UV/E值法(片剂) • 标示量%= × 100% Ax·D· W Ar·W· S标 A × D ×W ×100× W ×S标

  39. 酚磺乙胺注射液 ChP（2010） 精密量取本品适量（约相当于酚磺乙胺0.25g），置200ml量瓶中，用乙醇稀释至刻度，摇匀，精密量取2m1，置100ml量瓶中，用乙醇稀释至刻度，摇匀。在1cm吸收池中，以溶剂为空白，于305nm的波长处测定吸收度，按C10H17NO5S的吸收系数（ ）为159计算含量。

  40. 紫外分光光度法之 吸收系数法 注射液含量测定结果的计算

  41. 丙磺舒片:取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于丙磺舒60mg），置200m1量瓶中，加乙醇150ml与盐酸溶液（9→100）4m1，置70℃水浴上加热30min，放冷，用乙醇稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，加盐酸溶液（9→100）2m1，用乙醇稀释至刻度，摇匀。于1cm吸收池中，以溶剂为空白，在249nm的波长处测定吸收度，按C13H19NO4S的吸收系数（ ）为338计算。

  42. 片剂含量测定结果的计算

  43. 2. 柱分配色谱—紫外分光光度法 • USP（32）阿司匹林胶囊: 可同时定量测定阿司匹林和水杨酸 • （1）水杨酸的限量测定 • 固定相：FeCl3 SA保留，冰醋酸洗脱，306nm测水杨酸的量, 对照液15μg/ml, • A供不得大于A对.

  44. （2）ASA含量测定 • 固定相：硅藻土3g，新制NaHCO3（1→12）2ml； 冰醋酸/CHCl3洗脱，280nm测定 • 对照液50μg/ml, Cs×Ax×D As 样品中ASA含量(mg)=

  45. 三、HPLC • 阿司匹林栓剂外标法 ChP（2010） • 系统适用性试验: n不得低于3000, R应符合规定 Cx×D×W 标示量%= ×100% W×S标 D=50×100/5 Cx=Cs×Ax/As

  46. 第五节 体内药物分析 • 一. 血浆中ASA和SA的HPLC-MS测定 • 1.RP-HPLC • 2.MS:电喷雾离子源.. • 3.标样和质控样品. • 4.样品处理(去蛋白). • 5.线性范围. • 6.日内,日间精密度; 准确度.

  47. 二.血浆中布洛芬的HPLC测定与立体选择性代谢研究二.血浆中布洛芬的HPLC测定与立体选择性代谢研究 • 1. 内标法(对溴苯甲酸) • 2. 以对照品浓度为横坐标, 以H标/H内为纵坐标绘标准曲线, 求回归方程. • y=0.31135x--0.01652(r=0.9999) • 3. 线性范围和定量下限. • 4. 精密度和准确度. • 5. 样品处理. • 6. 检测波长:230nm.

  48. 研究代谢产物, 手性异构体在体内发生的手性转化.

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