טיפולים חדשניים במחלות נוירמוסקולריות

1. טיפולים חדשניים במחלות נוירמוסקולריות ד"ר יורם נבו שירות נוירומוסקולרי לילדים בי"ח דנה

2. Dystrophin Positive Dystrophin Negative

3. DMD –Muscle Biopsy Normal DMD

4. הטיפולים הנוכחיים • נכון להיום טיפול בסטרואידים הנו הטיפול היחידי המוכח היעיל, אם כי חלקית בטיפול בחולי ניוון שרירים • הטיפול אינו מרפא אלא גורם להגברת כוח של השריר לזמן מוגבל • אין טיפול תרופתי יעיל ב – SMA • טיפול חלקי במיעוט החולים המיטוכונדריאליים • טיפול שיקומי

5. Steroid side effects: obesity, hypertension, growth retardation, behavior problems, bone fragility

6. סטרואידים • Deflazacort - סטרואיד הגורם לפחות עליה במשקל, מעט יותר שכיחות של קטרקט • ניסיונות לטיפול בצורות מתן שונות כגון 10 ימים בחודש, יום כן/ יום לא, מינונים מאד גבוהים יומיים בשבוע. • Oxandrolone – סטרואיד אנבולי (הורמון אנדרוגני) – מחקר קטן הראה תוצאות זהות לפרדניזון

7. טיפולים חדשניים • טיפולים תרופתיים ניסיוניים מטרתם: ניסיון למציאת תרופה תחליפית לסטרואידים עם יעילות דומה ופחות תופעות לוואי תוצאות: תוצאות ראשוניות בלבד

8. Drugs with potential to interrupt the theorized DMD pathophysiologic cascades: Prednisone 11 11 CoQ10 Glutamine IL - 1 RA Taurine 1 3 5 7 9 Pyridoxine Creatine Oxatomide EDTA Pentoxyfilline Nicotinic Acid 8 2 4 6 10 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11 Proposed pathophysiological cascade in DMD based on gene expression profiling Drugs with potential to interrupt the theorized DMD Drugs with potential to interrupt the theorized DMD pathophysiologic pathophysiologic cascades: cascades: Prednisone Prednisone 11 11 CoQ10 CoQ10 Glutamine Glutamine IL IL - - 1 RA 1 RA Taurine Taurine 1 1 3 3 5 5 7 7 9 9 Pyridoxine Pyridoxine 12 carnitine Creatine Creatine Oxatomide Oxatomide EDTA EDTA Pentoxyfylline Pentoxyfilline Nicotinic Acid Nicotinic Acid 8 8 2 2 4 4 6 6 10 10 11 11 12

9. Animal models for DMD XMD Cat mdx mice

10. Golden Retriever Dog with DMD

11. קראטין מונוהידרט • בשימוש נרחב באתלטים לשיפור כוח שרירים ויכולת תפקודית • בספורטאים הוספת קראטין הראתה החלמה טובה יותר בפציעות ועליה במסת השריר • קראטין הוא מרכיב של פוספוקראטין – המשמש למתן אנרגיה לשריר • תוצאות חיוביות בחיות • מחקר בודד כפול סמיות הראה בסוגים שונים של ניוון שרירים שפור של 3% בכוח ו- 10% בתפקוד תוך חודשיים • קיימים גם מחקרים שלא הדגימו שיפור

12. Albuterol • Beta 2 agonist - תרופה לאסטמה בד"כ • הראתה הגדלה במסת שריר בחולי ניוון שרירים (FSHD) • הגברה בכוח שריר לזמן קצר, לא ברוראם האפקט נשמר לאורך זמן ובחיות תתכן אף הרעה לטווח ארוך

13. טיפולים אימונוסופרסיביים • Cyclosporine – הדגים שפור בכח שרירים • אימורן – Azthioprine – נמצא כלא יעיל בחולי דושן • פרופיל תופעות לוואי גבוה לסוג תרופות אלו

14. Garamycin- Gentamycin • תרופה אנטיביוטית אשר בתרביות רקמה הראתה יכולת תיקון של הפרעה גנטית suppression of stop codon • אולם ניסויים קליניים בבני אדם במינונים אפשריים (במינונים גבוהים יתכנו חרשות ופגיעה כליתית) לא הדגימו הטבה

15. טיפולים גנטייםGene Therapy • ניסיונות טיפולים גנטיים המטרה: ריפוי תוצאות: התקדמות מחקרית רבה יישום בפועל לא בעתיד הקרוב

16. מחקר עדכני בנושא טיפולים גנטיים • myoblast transfer איחוי (חיבור) תאים בריאים עם תאים חולים. בתנאי מעבדה תא השריר הרב גרעיני מכיל את החלבון החסר. למרבה הצער ניסיונות קליניים לא הדגימו הטבה • ניסיונות להחלפת הגן או תיקונובתוך גרעין תא השריר בעזרת נשא ( בד"כ וירוס האדנו) • ניסיונות לגרום לחלבונים אחרים בתא השריר כגון אוטרופין לקחת את תפקוד הדיסטרופין החסר או אגרין במקום מרוזין בניוון שרירים מולד • Stem cells Therapy- ניסיונות בתרביות רקמה וחיות מעבדה להזרקת תאים שריר ראשוניים על מנת שיתרבו כתאי שריר

17. בעיות בישום טיפולים גנטיים מדוע זה עדיין לא מצליח ? • בעיית פיזור החומר לכל סיבי השריר בגוף – הנראה צורך בהזרקה לעורק, שמוש בוקטור (נגיף לא אלים) • קושי בהחדרה של גן גדול כמו דיסטרופין לתוך נגיף (ניסיון להפוך דושן לבקר) • קושי בחדירה לתוך התא והגרעין • הכנסת חומר זר לגוף מעוררת תגובה חיסונית שהורסת את התא • עצם השינוי בשריר גורם לו להיות פחות חזק והוא נהרס מהר יותר • גם אם התא יוצר דיסטרופין היצירה פוחתת עם הזמן

18. מה הפתרונות העתידיים לבעיות אלו • מציאת וקטורים (נגיפים או אחרים) שמחד יכילו גם גנים גדולים כמו בדושן ומאידך יהיו בעלי יכולת פיזור גבוהה לכל הגוף, יכולת חדירה טובה לגרעין ויעוררו מעט תגובה חיסונית • שימוש בתרופות נוגדת חיסון שימנעו את התגובה החיסונית של הגוף לשינוי הגנטי

19. בעיות בטיפול בטיפולים חדשניים שלא במסגרת רפואית או מחקרית מוכרת • אין יעילות מוכחת • לעתים מונע טיפול אחר יעיל • אין מדדים אוביקטיביים להטבה – למעט במחקרים עם מספר חולים רב, בבדיקה כפולת סמיות • מונע אחוד כוחות לקבלת תוצאות מהימנות • תופעות לוואי הן בטיפול עצמו והן בשילוב תרופות • לעתים שיקולים כלכליים של נותן הטיפול