chemioterapia antibatterica n.
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CHEMIOTERAPIA ANTIBATTERICA. CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI IN BASE AL MECCANISMO D’AZIONE. Inibizione della biosintesi della parete cellulare Beta-lattamine penicilline, cefalosporine, carbapenemi, monobactami Glicopeptidi Inibizione di reazioni metaboliche

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Presentation Transcript
classificazione degli antibiotici in base al meccanismo d azione
CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI IN BASE AL MECCANISMO D’AZIONE
  • Inibizione della biosintesi della parete cellulare
      • Beta-lattamine
        • penicilline, cefalosporine, carbapenemi, monobactami
      • Glicopeptidi
  • Inibizione di reazioni metaboliche
    • biosintesi degli acidi nucleici
      • Fluorochinoloni, rifamicine
    • biosintesi della proteine
      • Aminoglicosidi, lincosamidi, macrolidi e ketolidi, tetracicline, oxazolidinoni, streptogramine, CAF
    • biosintesi di acido folico e folinico
      • Sulfamidici, trimetoprim
slide3

CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI IN BASE AL TIPO DI AZIONE

BATTERICIDA capace di sopprimere“in vitro”i germi

BATTERIOSTATICO arresta o rallenta il metabolismo batterico il fenomeno moltiplicativo

La guarigione richiede l’ intervento dei fattori di difesa immunitaria dell’ospite

N.B.: le infezioni gravi in soggetti immunodepressi e le infezioni croniche richiedono sempre un antibiotico battericida.

slide4

Principali classi di antibatterici

Battericidi

Batteriostatici

b-lattamine Penicilline

Cefalosporine

Carbapenemi

Monobattami

Aminoglicosidi

Chinoloni

Rifamicine

Metronidazolo Polimixine

Lincosamidi Macrolidi *

Ketolidi*

Tetracicline

Cloramfenicolo

Sulfamidici

Nitrofurantoina

Oxzolidinoni*

Streptogramine **

*Battericidi a dosi elevate e su alcuni batteri molto sensibili;

**battericidi nei confronti di S. aureus

classificazione degli antibatterici in base allo spettro d azione
Classificazione degli antibatterici in base allo spettro d’azione

G+

pen.isoxazoliche

glicopeptidi

cefalosp. I gen.

lincosamidi

tetracicline

streptogramine

oxazolidinoni

ristretto medio ampio molto ampio

G+/G-

penicillina G

monobattami

aminoglicosidi

chinoloni

aminopenicilline

cefalosp. II gen.

cloramfenicolo

macrolidi

ketolidi

cotrimossazolo

ureido pen.

cefalosp. III gen.

cefalosp. IV gen.

carbapenemi

pen. protette

fluorochinoloni

classificazione degli antibatterici su basi farmacodinamiche
Classificazione degli antibatterici su basi farmacodinamiche

Azione tempo dipendente

penicilline

cefalosporine

glicopeptidi

macrolidi

Azione concentrazione dipendente *

aminoglicosidi

fluorochinoloni

Concentrazioni stabilmente > a MIC

(attività tempo-dipendente)

Picco (o AUC)/ MIC

(attività conc. - dipendente)

* PAE = effetto postantibiotico

antibiotici idrofili
Beta-lattamine

Penicilline

Cefalosporine

Carbapenemi

Monobactami

Glicopeptidi

Aminoglicosidi

CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI IN BASE ALLE CARATTERISTICHE CHIMICO-FISICHE

ANTIBIOTICI IDROFILI

ANTIBIOTICI LIPOFILI

  • Macrolidi
  • Fluorochinoloni
  • Tetracicline
  • Cloramfenicolo
  • Rifampicina
  • Basso volume di distribuzione
  • Incapacità ad attraversare m. plasmatica
  • Inattivi su patogeni intracellulari
  • Eliminazione prevalentemente renale
  • Alto volume di distribuzione
  • Attraversamento m. plasmatica
  • Attivi su patogeni intracellulari
  • ELiminazione dopo metabolismo epatico
principi base del mic test
PRINCIPI BASE DEL “MIC TEST”

NESSUNA CRESCITA

CRESCITA

Brodo

+inoculo

+antibiotico

Concentrazione antibiotico(µg/ml)

64

32

16

8

4

2

1

0.5

0.25

Controllo(no antibiotico)

MIC

slide9

Conc. sierica antibiotico

MIC

Tempo (ore)

IL CONFRONTO TRA IL PROFILO DELLA CS DELL’ANTIBIOTICO E LA MIC È INDICATIVO DELL’EFFICACIA IN VIVO*

*La concentrazione sierica rappresenta il miglior surrogato della concentrazione in ambito tissutale

Craig W. Clin Infect Dis 1998;26:1–12

fattori responsabili dell insuccesso di una terapia antibiotica
FATTORI RESPONSABILI DELL’INSUCCESSO DI UNA TERAPIA ANTIBIOTICA
  • Antibiotico non attivo vs organismo infettante in vitro
  • Inadeguate difese dell’ospite
  • Durata terapia insufficiente
  • Sviluppo resistenza
  • Superinfezione
  • Mancata compliance
  • Impossibilità a raggiungere sito infezione in q.tà adeguata
      • Scarsa diffusibilità
      • Inadeguato schema posologico
      • Insufficiente esposizione
      • Anomalie cinetiche
conseguenze di un inadeguata terapia antibiotica

Terapia antibiotica

inadeguata

  • RISCHIO DI FALLIMENTO TERAPEUTICO
  • RITARDO NELLA RISPOSTA CLINICA
  • AUMENTATO RISCHIO DI COMPLICANZE

Batteri resistenti persistono e si moltiplicano

  • ESPANSIONE DI BATTERI RESISTENTI

Batteri sensibili

Batteri resistenti

CONSEGUENZE DI UN’INADEGUATA TERAPIA ANTIBIOTICA
slide12

MECCANISMI DI RESISTENZA BATTERICA

  • Alterata permeabilità involucri batterici

(-lattamine, aminoglicosidi)

  •  estrusione antibiotico

(tetracicline)

  • Inattivazione enzimatica

(-lattamine, CAF, aminoglicosidi)

  • Alterazione del sito di legame sui ribosomi

(macrolidi, tetracicline, aminoglicosidi)

  •  antimetabolita

(sulfamidici)

slide13

RESISTENZA BATTERICA

MODALITÀ DI

TIPO DI RESISTENZA

TRASMISSIONE

Ereditaria

CROMOSOMICA

EXTRACROMOSOMICA

Coniugazione

plasmidica

fagica

Transduzione

slide16

> parte patogeni formano clusters

nello spazio extracellulare

Penicilline, cefalosporine, carbapenemi ed aminoglicosidi

sono localizzati prevalentemente nello spazio extracellulare

Macrolidi e fluorochinoloni si

accumulano all’interno delle cellule

DISTRIBUZIONE ANTIBIOTICI ED AGENTI EZIOLOGICI

Cars. Diagn Microbiol Infect Dis 1997;27:29–34

slide17

GRAM -

GRAM +

DNA

mRNA

ribosomi

50

50

50

30

30

30

Acidi nucleici

sulfamidici

(trimetoprim)

rifamicine

fluorochinoloni

nitroimidazoli

Sintesi parete cellulare

b lattamine

glicopeptidi

Sintesi proteica

aminoglicosidi

tetracicline

macrolidi

ketolidi

amfenicoli

lincosamidi

streptogramine

oxazolidinoni

Membrana cellulare

polimixine

slide18

Membrana esterna

Peptido

glicano

PENICILLINE

Membrana citoplasm.

Inibizione sintesi parete cellula batterica

*

*

*sito su cui si esplica l’azione delle transpeptidasi. Il legame della betalattamina è di tipo

irreversibile (covalente)

slide19

GLICOPEPTIDI

Inibizione sintesi parete cellula batterica

D-ALA

D-ALA

º

º sito a livello del quale avviene il mancato allungamento della catena di peptidoglicano per ostacolo ai

processi di transglicosilazione

sintesi proteiche
Sintesi proteiche

DNA

Trascrizione

(stampo di un filamento di DNA)

Rna polimerasi

m RNA

Traslazione

tRNA-aminoacido

(amin. Attivato)

ribosomi (RNA)

Sintesi proteica

(trasduzione)

inibizione delle sintesi proteiche degli antibatterici
Inibizione delle sintesi proteiche degli antibatterici

Trascrizione (RNA polimerasi)

DNA

filamento complementare di

RNA messaggero

Trasduzione

A m

Codone di avvio

R

N

Codone di arresto

A m

R

N

ribosoma

peptidil

transferasi

tRNA iniziatore

tRNA libero

ribosoma

ECC.

Traslocazione

(traslocasi)

proteina

slide22

Principali antibiotici aminoglicosidici

Farmaco

Impieghi

Streptomicina

Neomicina

Gentamicina

Amikacina

Tobramicina

(solo tubercolosi)

Topico

Infezioni sistemiche

Infezioni sistemiche

Infezioni sistemiche

slide23

Altri antibiotici inibitori delle sintesi proteiche

Tetracicline

Macrolidi*

Ketolidi

Amfenicolo

Lincosamidi

Streptogramine

Oxazolidinoni

Doxiciclina, minociclina

Eritromicina, claritromicina, azitromicina

Telitromicina

Cloramfenicolo

Clindamicina

Quinupristin, dalfopristin

Linezolid

* La spiromicina è un vecchio macrolide, talora usato contro la toxoplasmosi

slide24

Pteridina+Ac. p-aminobenzoico

diidropteroato

sintetasi

Ac. di-idropteroico

Ac. di-idrofolico

diidrofolato

reduttasi

Ac. tetra-idrofolico

Purine e Pirimidine

Meccanismo d’azione dei sulfamidici e del cotrimossazolo

-

Sulfamidico

-

Diaminopirimidine

slide25

RIFAMICINE

RNA-polimerasi

(DNA-dipendente)

Filamento di RNA

Inibizione RNA polimerasi DNA-dipendente

(blocco della sintesi dell’RNA)

slide26

FLUOROCHINOLONI*

Inibizione replicazione DNA

*interferenza con DNA girasi (topoisomerasII)

indispensabile per

superspiralazione,

trascrizione e

replicazione

NITROIMIDAZOLI*

* Il metronidazolo entra nel microrganismo e subisce un processo di riduzione proprio

degli anaerobi, dando luogo a un composto capace di provocare rottura del

DNA batterico

slide27

Principali fluorochinoloni

Ciprofloxacina

Levofloxacina

Moxifloxacina

Norfloxacina

Ofloxacina

slide28

Schema posologico

Tipo di

attività antibatterica

PK

PD

EFFICACIA TERAPIA ANTIBIOTICA

Spettro d’azione

slide29

NORME GENERALI RIGUARDANTI L’USO DEGLI ANTIBIOTICI

  • Più efficaci nelle infezioni acute
  • Tempestività nell’utilizzo
  • Dosaggi pieni
  • Dopo guarigione clinica  continuare per alcuni giorni (eradicazione)
  • Funzionalità renale ed epatica
slide30

INDICAZIONI RAZIONALI DI

ASSOCIAZIONI ANTIBIOTICHE

1) INFEZIONI POLIMICROBICHE,poiché un solo antibiotico difficilmente possiede uno spettro d’azione sufficientemente ampio (es.: ascesso polmonare, peritonite);

2) INFEZIONI NEL PAZIENTE NEUTROPENICOe febbrile nel quale si deve iniziare, al primo sintomo o segno di infezione, una terapia a largo spettro prima ancora di poter conoscere l’esito dell’antibiogramma;

3) GRAVI INFEZIONI OSPEDALIERE DA GRAM-NEGATIVI,quando si sospetti la presenza di ceppi multiresistenti.

slide31

REGOLE PER UNA CORRETTA ASSOCIAZIONE

  • EVITARE associazioni precostituite
  • EVITARE batteriostatici + battericidi precostituite
  • EVITARE associazioni tra farmaci con resistenza crociata
slide33

Meccanismo d’azione e spettro dei più importanti antimicotici

Antibiotici polienici

Meccanismo d’azione

Spettro

Nistatina

Amfotericina

Griseofulvina

Candida

Aspergillo, Blastomy-

ces, Candida, Cripto-

cocco, Histoplasma,

Sporotrix

Dermatofiti

Alterazione permeabilità di

membrana (interazione con

steroli: fungisterolo, ergoste-

rolo)

continua

slide34

Meccanismo d’azione e spettro dei più importanti antimicotici

Imidazoli

continua

Meccanismo d’azione

Spettro

Clotrimazolo

Ketoconazolo

Miconazolo

Dermatofiti

Blastomyces, Candida,

Criptococco, Histo-

plasma, Sporotrix

Tinea

Blocco 14-a-demetilasi

CYP 450 dipendente

(inibizione della conversione

del lanosterolo o ergosterolo)

continua

slide35

Meccanismo d’azione e spettro dei più importanti antimicotici

Triazoli (fungistatici, ad attività tempo dipendente)

continua

Meccanismo d’azione

Spettro

Blastomyces, Candida,

Criptococco, Histo-

plasma, Sporotrix

Aspergillo, Blastomy-

ces, Candida, Cripto-

cocco, Histoplasma,

Sporotrix

Fluconazolo

Itraconazolo

Voriconazolo

Blocco 14-a-demetilasi

CYP 450 dipendente

continua

slide36

Meccanismo d’azione e spettro dei più importanti antimicotici

Echinocandine

continua

Meccanismo d’azione

Spettro

Caspofungina*

Inibizione D-glucan-

sintetasi

Aspergillo, Candida,

Altri

Meccanismo d’azione

Spettro

Terbinafina

Inibizione squalene

Tinea

* fungicida, concentrazione dipendente; **attività tempo dipendente

slide38

Principali antielmintici. Meccanismi ed indicazioni

Elminta

Farmaco

Meccanismo d’azione

Nematodi

Pirantel pamoato

Mebendazolo °

Tiabendazolo

Paralisi spastica (stimol. recettori

nicotinici)

Blocco trasp. granuli secretori e

paralisi flaccida (inib. rilascio ace-

tilcolina)

Platelminti

Niclosamide

Praziquantel

Albendazolo *

Inibiz. fosforilazione ADP

Paralisi spastica (apertura canali

del calcio)

Blocco trasp. granuli secretori e

paralisi flaccida (inib. rilascio ace-

tilcolina

° efficace contro le infestioni da Trichuris trichiura; *utile nella cisticercosi e nell’ idatidosi

continua

slide40

Farmaci efficaci contro i protozoi

Malaria

Farmaco

Indicazione

Meccanismo d’azione

Clorochina

Profilassi e trattamento

(no falciparum)

Lisi parassita per accumulo

di eme (inibiz. emepolimerasi)

Meflochina

P. falciparum clorochino

resistente

Primachina

Eradicazione P. vivax ed

ovale

Danni ossidativi da metaboliti

Proguanile

Profilassi in associaz. con

clorochina

Inibizione DHFR

Chinina

P. falciparum clorochino

resistente

Interazione con DNA

DHFR = diidrofolatoreduttasi

continua

slide41

Farmaci efficaci contro i protozoi

continua

Amebiasi

Farmaco

Indicazione

Meccanismo d’azione

Metronidazolo *

Tinidazolo

E. histolitica

Interazione con DNA

Pneumocistosi

Farmaco

Indicazione

Meccanismo d’azione

Cotrimoxazolo

P. carinii

Inbizione DHFR

Toxoplasmosi

Farmaco

Indicazione

Meccanismo d’azione

Cotrimoxazolo

T. gondii

Inibizione DHFR ?

continua

DHFR = diidrofolatoreduttasi;* efficace anche nella tricomoniasi e nella giardiasi

tappe dell infezione virale
Tappe dell’infezione virale

assemblaggio

endocitosi

e rottura dell’ivolucro

ancoraggio

rec

gemmazione

assemblaggio

RNA

DNA

replicazione virale

(nucleo)

Tr. inv

nuove part.

virali

slide44

Farmaci antivirali

(Anti HIV)

Inibitori della transcrittasi inversa

Nucleosidici

(bloccano la produzione di DNA complementare all’ RNA virale)

Abacavir, didanosina,

lamivudina °, stavudina,

zalcitabina, zidovudina

Necessitano di attivazione (fosforilazione:

formazione di falsi nucleosidi trifosfato)

Non nucleosidici

Delavirdina, efavirenz,

nevirapina

Non necessitano di attivazione (denaturano

il sito catalitico della trascrittasi inversa)

Inibitori delle proteasi

Indinavir, nelfinavir

ritonavir, saquinavir

Blocco maturazione dei virus (inibizione

clivaggio dei precursori poliproteici)

Inibitori delle fusione

Enfuvirtude

Blocco fusione doppio strato lipidico membrana

virale con quella cellulare (blocco ingresso virus)

continua

° utile anche contro l’epatite cronica B

slide45

Farmaci antivirali

continua

Antinfluenzali

Blocco della decapsizzazione,assemblaggio e gemmazione;

azione antineuraminidasica (inibizione della penetrazione e liberazione del virus)

Amantadina, rimantadina

Zanamivir, oseltamavir

A

A,B

Antierpetici

Blocco della sintesi del DNA virale (per inibizione selettiva della DNA polimerasi virale) previa attivazione ad opera di chinasi

Acyclovir, valaciclovir *,

iododesossiuridina

Inibizione diretta della DNA-polimerasi virale

Anticitomegalovirus

Foscarnet

ganciclovir, cidofovir

Vedi acyclovir

Ampio spettro

Interferisce con la sintesi di mRNA virale,

previa fosforilazione

Ribavirina

* Profarmaco di aciclovir

slide47

Farmaci antineoplastici:

classificazione su basi farmacodinamiche

Sostanze

Meccanismo

molecolare

Campo di

applicazione

Tossicità

Azione

ampio

aspecifica

citotossici

elevata

specifico

ristretto

specifica

a bersaglio

molecolare

modesta

specifico

slide48

Ciclo cellulare e attività antineoplastica

G0

S

G1

G2

M

Cellule

quescienti

Fase di crescita

(sintesi RNA e proteine;

NO sintesi di DNA)

Sintesi del

DNA

Premitosi

Mitosi

5-FU

Antimetaboliti

5-FU

Etoposide

Teniposide

Camptotechine

Etoposide

Teniposide

Alcaloidi

della vinca

Taxani

Fase

specifica

Non fase

specifica

Alchilanti, antibiotici, composti del platino, procarbazina

slide49

Farmaci utilizzati nella cura delle neoplasie

Classe

Meccanismo d’azione

Farmaco

Alchilanti

Antibiotici

Antimetaboliti

Addotti con basi azotate

Intercalazione con DNA

Inibizione DHFR

Inibizione sintesi DNA,

Blocco sintesi TMP, alterazione funzione RNA

(analoghi pirimidinici)

Inibizione sintesi purina

(analoghi purinici)

Busulfano, clorambucile,

ciclofosfamide, ifosfamide,

melfalan

Daunorubicina, doxorubicina,

epirubicina, idarubicina

Metotrexato

Citarabina, gemcitabina

5-fluorouracile

Mercapturina, tioguanina

continua

TMP = timidina monofosfato; DHFR = diidrofolatoreduttasi

slide50

H

H

H

H

Cl

H

H

Cl

O-

Cl

Cl

O-

H

N

H

N

H

N

H

P+

H

H

N

H

P+

H

H

H

H

H

slide51

H

CH2CH2Cl

ClCH2CH2

N

ClCH2CH2

N

3

4

3

4

P

2

5

N

P

2

5

N

1

6

1

6

O

O

ClCH2CH2

O

O

H

Ifosfamide

Cyclophosphamide

slide52

ClCH2CH2

R

N

H

ClCH2CH2

R

N

H

CH2

R

N

CH2

Action mechanism

Cyclization

ethyleniminium

intermediate

+

+ Cl-

H

Continue ...

slide53

CH2

+

R

N

CH2

H

Action mechanism

… continue

ethyleniminium

intermediate

+ Cl-

CH2

R

N

CH2

+

H

continue ...

slide54

Action mechanism

..

… continue

O

CH2

N

N

R

N

CH2

+

N

NH2

N

H

DNA

H

R

N

Guanine-DNA

CH2

CH2

+

OH

+

N

N

NH2

N

N

DNA

slide55

Action mechanism

… continue

  • intrastrand linking
  • interstrand linking
  • cytotoxicity

cell death

  • mutagenesis
  • carcinogenesis

DNA repair

  • resistance

increased intracellular glutathione content

increased aldehyde dehydrogenase activity

enhanced ability to repair DNA lesions

slide56

Farmaci utilizzati nella cura delle neoplasie

continua

Classe

Meccanismo d’azione

Farmaco

Alcaloidi della

vinca

Derivati del

taxolo

Camptotechine

Epipodofillotos-

cine

Composti conte-

nenti platino

Inibizione formazione micro-

tubuli

Assemblaggio anomalo micro-

tubuli

Blocco replicazione DNA

(inib. topoisomerasi I)

Rottura DNA

Addotti con il DNA

Vinblastina, vincristina

Docetaxel, paclitaxel

Irinotecan, topotecan

Etoposide

Cisplatino, carboplatino,

oxaliplatino

continua

slide57

Farmaci utilizzati nella cura delle neoplasie

continua

Classe

Meccanismo d’azione

Farmaco

Interferoni

Altri

Ormoni

Immunostimolazione

Inibizione sintesi DNA

(inib. ribonucleotide red.)

Addotti con il DNA

Blocco recettori estrogeni

Blocco aromatasi

Blocco legame testosterone

al suo recettore

Inibizione secrezione di FSH

e LH e, quindi, di testosterone

Interferone a

Idrossiurea

Procarbazina

Tamoxifene, toremifene

Anastrozolo, letrozolo

Ciproterone, flutamide

Buserelina, leuprolina,

triptorelina

slide58

continua

Farmaci utilizzati nella cura delle neoplasie

Classe

Meccanismo d’azione

Farmaco

Imatinib, erlotinib,

gefitinib, ecc.

interferenza con

i meccanismi

di riproduzione cellulare

Inibitori delle

tirosinchinasi

Anticorpi monoclonali

anti VEGF, EGFR,

Her-2/neu, ecc

bevacizumab,cetuximab

trastuzumab

slide59

Si può ridurre o contrastare la tossicità ed

eventualmente migliorare la risposta?

  • MESNA
  • antiemetici
  • acido folico
  • fattori di crescita
  • profarmaci
  • veicolo (liposomi)
  • terapia loco-regionale
slide61

Disinfettanti di uso comune

Cloroderivati

Composto

Impiego

Sodio ipoclorito

Cloramina

Clorexidina

Ambientale, strumentale, umano

Acque (potabilizzazione), umano

Umano, strumentale

Sali quaternari d’ammonio (QUATS)

Composto

Impiego

Benzalconio cloruro

+ alcool isopropilico

Umano, strumentale

Iodofori

Composto

Impiego

iodopovidone

Umano

continua

slide62

Disinfettanti di uso comune

continua

Alcooli

Composto

Impiego

Alcool etilico

Umano

Fenoli

Composto

Impiego

Fenil-fenolo, benzil-clorofenolo

ter-aminofenolo

Ambientale

Ossidanti

Composto

Impiego

Perborato di sodio

Acqua ossigenata

Umano