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Zelltod. Vorlesung Pathologie I (4). Zelltod Irreversibles Endstadium einer Zellschädigung - hypoxische, toxische, physikalische, immunologische, traumatische oder mikrobielle Ursachen Physiologisch im Rahmen der Embryonal- entwicklung und des Gewebeumsatzes Zwei Formen

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Presentation Transcript
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Zelltod

Vorlesung Pathologie I (4)

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Zelltod

  • Irreversibles Endstadium einer Zellschädigung
  • - hypoxische, toxische, physikalische,
  • immunologische, traumatische oder
  • mikrobielle Ursachen
  • Physiologisch im Rahmen der Embryonal-
  • entwicklung und des Gewebeumsatzes
  • Zwei Formen
  • - Nekrose
  • - Apoptose
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Zelltod

„Unfall“

„Suizid“

„Mord“

Onkose

(Zellschwellung)

Apoptose

(Zellschrumpfung)

Nekrose

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Nekrose

  • Durch Hypoxie/Anoxie und zytotoxische Prozesse
  • hervorgerufener intravitaler Zelltod.
  • Der postmortale Zelltod wird als Autolyse bezeichnet.
  • Koagulationsnekrose
  • - Koagulation von Proteinen durch Denaturierung
  • Kolliquationsnekose
  • - Lyse von Proteinen mit Verflüssigung
  • Verkäsende Nekrose
  • - Mischform aus Koagulations- und Kolliquationsnekrose
  • Fibrinoide Nekrose
  • Fettgewebsnekrose
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Hypoxie

Drosselung der ATP-abhängigen Ionenpumpen

Austritt von Ca2+-Ionen

aus Mitochondrien und ER

mit Aktivierung von

ATPasen, Lipasen, Proteasen etc.

Erhöhte Permeabilität der Zellmembranen

Denaturierung

zellulärer

Proteine

Abbau von

Proteinen durch

eigene Enzyme

Onkose/Nekrose

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Normaler Kern

Kernpyknose Wandhyper- Karyorrhexis Karyolyse

chromasie

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Koagulationsnekrose

  • Besteht aus abgestorbenen Zellen, deren
  • Proteine während des intravitalen Prozesses
  • koaguliert sind
  • Längere Zeit erkennbare Zell- und Gewebekonturen
  • Der Nukleus zeigt eine Kariolyse
  • Aufgrund der Freilegung basischer Strukturen bei
  • der Denaturierung von Proteinen, färbt sich
  • das Zytoplasma intensiv eosiniphil
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Kolliquationsnekrose

  • Besteht aus abgestorbenen Zellen, deren Proteine
  • durch Proteasen verflüssigt worden sind
  • Gewebe- und Zellkonturen sind aufgehoben
  • Entstehung von zystischen Hohlräumen
  • Der Kern zeigt eine basophile Pyknose, gefolgt
  • von einer Kariorrhexis
  • Entsteht bei Hypoxie fettreicher Gewebe
  • Bakterientoxine bewirken meist eine
  • Kolliquationsnekrose
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Abszess

  • Ansammlung von Eiter in einem zystischen
  • Hohlraum, der sich auf dem Boden einer
  • Kolliquationsnekrose gebildet hat
  • Eiter entspricht lytisch-nekrotisch einge-
  • schmolzenen Gewebe- und Zelltrümmern
  • Am häufigsten durch Staphylokokkus aureus
  • verursacht
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Phlegmone

  • Breite Ausbreitung einer akuten Entzündung
  • im Gewebe
  • Diffuse Infiltration von neutrophilen
  • Granulozyten ohne Gewebezerstörung
  • Meist durch Streptococcus Typ A verursacht
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Verkäsende Nekrose

  • Mischform zwischen Koagulations- und
  • Kolliquationsnekrose
  • Enthält reichlich Glykolipide aus den Zell-
  • membranen von Bakterien
  • Die verkäsende Nekrose kann sich ausbreiten,
  • da Makrophagen während der Phago-
  • zytose selber zugrunde gehen können
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Fibrinoide Nekrose

  • Fragmentation von kollagenen und elastischen
  • Fasern
  • Einlagerung der Bruchstücke in Zelldetritus,
  • Serumbestandteile und Fibrin
  • Intensive Rotfärbung in der HE-Färbung
  • Die fibrinoide Nekrose findet sich
  • - immunologische bedingt
  • - bei peptischen Ulzera
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Fettgewebsnekrose

  • Enzymatisch bedingte Nekrose des Fettgewebes
  • durch Lipasen
  • Dabei werden Triglyzeride zu Fettsäuren und
  • Glyzerin hydrolisiert
  • Die freien Fettsäuren regieren mit Ca2+, Mg2+
  • und Na+ unter Bildung von Seifen
  • Histologisch nur mehr schattenhaft erkennbares
  • Fettgewebe mit Einlagerung basophilen Materials
  • Ursachen der Fettgewebsnekrose
  • - akute Pankreatitis
  • - Traumen des Fettgewebes
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Wie kann die Ausbreitung einer Nekrose

  • verhindert werden?
  • Intrazellulär durch Aktivierung von
  • Autophagosomen
  • Durch vermehrte Synthese von Proteinen mit
  • Ca2+-Ionen Bildungskapazität
  • Verschluss von „gap junctions“
  • Demarkierung der Nekrose durch Fibrin in
  • der Randzone
  • Phagozytose nekrotischer Zellen durch
  • neutrophile Granulozyten und Makrophagen
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Was entsteht aus nekrotischem Gewebe?

  • Anhäufung von Ca2+-Ionen mit zunehmender
  • Verkalkung der Nekrose
  • Aus Zellmembranen freigesetztes Cholesterin
  • kristallisiert aus; Entstehung von Cholesterin-
  • granulomen
  • Vollständige Resorption nekrotischer Zellen
  • mit Reparatur des Gewebedefekts
  • Sekundäre bakterielle Infizierung mit Ausweitung
  • der Nekrose
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Apoptose – der programmierte Zelltod

  • Physiologischer Prozess in der Embryonal-
  • entwicklung, der Involution und dem
  • Gewebeumsatz
  • Sie tritt aber auch bei vielen pathologischen
  • Prozessen auf - Eliminierung infizierter Zellen
  • - Autoimmunerkrankungen
  • - degenerativen Erkrankungen
  • - Tumorentstehung/-progression
  • Sie induziert keine immunologische Reaktion
  • des Organismus
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Apoptose – der programmierte Zelltod

  • Aufbrechen der DNS des Zellkerns
  • zwischen den Nukleosomen
  • Fragmente von 185-200bp oder Vielfaches
  • Fragmentierung erfolgt durch Aktivierung
  • einer Endonuklease (via Ca2+-Ionen)
  • Dadurch kann die Apoptose auch durch
  • Hemmung der Proteinsynthese
  • unterbunden werden
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Zell-

schädigung

Wachstums-

stimulus

Nekrose

Apoptose

Mitose

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Funktion der Apoptose

  • Möglicherweise kommt die Zelle durch
  • Selbstzerstörung ihrer DNS einem
  • Transfer geschädigter/irregulärer
  • genetischer Informationen in andere
  • Zellen zuvor
  • Die Apoptose stellt einen extrem konser-
  • vierten Prozess dar, was ihre große
  • Bedeutung in der Morphogenese
  • und der Sicherung der gesunden
  • Gewebe unterstreicht
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Apoptose

  • Zugrundegehen einzelner Zellen
  • im vitalen Zellverband.
  • Involution (physiologisch)
  • Zytokinwirkung
  • Immunologische Reaktion
  • Zell- und Gewebeerneuerung
  • in Tumoren
  • Therapien (Bestrahlung, Chemo-
  • therapie)
  • Die Zelle zerfällt in Zelltrümmer (apoptotic bodies) und
  • wird danach von den umliegenden Zellen phagozytiert.
  • Da die Zellmembran um die Zelltrümmer intakt bleibt,
  • werden keine intrazellulären Substanzen freigesetzt
  • (keine Entzündungsreaktion!)
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Apoptose

  • Aufrechterhaltung des Gleichgewichts von
  • Zellproliferation und -elimination bei
  • dem Erhalt der Organgröße
  • beim Erwachsenen
  • der Organentwicklung
  • (Form, Funktion, und
  • Größe im Embryo)
  • der physiologischen Atrophie
  • und Involution
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4 Phasen der Apoptose

1) Aggregation des „Todes-

signal-Komplexes“

- FasL-FasR od. TNFR-1

- FADD

2) Schädigung der Mito-

chondrien unter Austritt

von Cytochrom C

3) Aktivierung von intra-

zellulären Proteasen und

Nukleasen, enzymatischer

Lyse der DNS und wich-

tiger zellulärer Proteine

4) Phagozytose der Apoptose-

Körper

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Apoptose-auslösende Faktoren

Auslösendes Signal Beispiel Apoptose Wirkung auf

Hormone Glukokortikoide + Lymphozyten

Erythropoetin - Vorläuferzellen

d. Erythropoese

Östrogenentzug + Mammainvolution

Testosteronentzug + Prostatainvolution

Viren HIV-Infektion + Helfer-T-Lymphoz.

Zytokine TNF + Endothelzellen

Interleukin-2-Entzug + Lymphozyten

Wachstumsfaktoren Nerve-GF-Entzug + Neuronen

Gene fas-Gendefekt - Lymphozyten

(maligne Lymphome)

Toxische Stoffe Nicotin - Neuronen

(Tumorentstehung;

Chemoresistenz)

Stimulation des FasR + Lymphozyten

Ionisierende Strahlen +

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Gen-Steuerung der Apoptose

  • Apoptose ist der Antagonist der Proliferation
  • Steuerung durch bax und p53-Gene sowie die
  • bcl-2-Genfamilie
  • Bcl-2 wirkt anti-apoptotisch
  • Bax-Protein bildet mit bcl-2-Protein Heterodimere,
  • daher ist zur Hemmung/Einleitung der
  • Apoptose das Verhältnis Bax/Bcl-2 entscheidend
  • Weitere Apoptosehemmer
  • - Hitzeschockproteine
  • - Gen zur Aktivitätshemmung des Apaf-1-Proteins
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Tumorprogression als Folge von Proliferation und Apoptose

Einflussfaktor Proliferation Apoptose Tumor-

verhalten

Aktivierung von Onkogenen intensiviert - Progression

Aktivierung der bcl-2-Gen-Familie - gehemmt Progression

Aktivierung des p53-Gens gehemmt intensiviert Regression

Aktivierung des bax-Gens - intensiviert Regression

Aktivierung eines Tumornekrosefaktors - intensiviert Regression

Methylierung eines unbekannten Gens

mit Einfluss auf die Expression von

Apaf-1-Protein - gehemmt Progression