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第十五章 　　适应性免疫： T 淋巴细胞 　　对抗原的识别及免疫应答

第十五章 　　适应性免疫： T 淋巴细胞 　　对抗原的识别及免疫应答. 免疫系统在机体发挥 军队和警察 的作用 : 对外 : 抵御病原微生物和异己成分 ; 对内 : 清除病变、衰老细胞。 以上功能通过 完成。. 免疫应答. 免 疫 应 答. (Immune response,IR). 机体接受抗原刺激后，体内抗原特异性淋巴细胞 (T 、 B) 对抗原识别，进而引起细胞活化、增殖、分化并产生一系列免疫生物学效应，排除抗原的全过程。也称 适应性免疫， 即狭义的免疫应答。 　　广义：包括单核巨噬细胞吞噬病原体等。.

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第十五章 　　适应性免疫： T 淋巴细胞 　　对抗原的识别及免疫应答

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Presentation Transcript

  1. 第十五章 　　适应性免疫：T淋巴细胞 　　对抗原的识别及免疫应答

  2. 免疫系统在机体发挥军队和警察的作用: 对外: 抵御病原微生物和异己成分; 对内: 清除病变、衰老细胞。 以上功能通过 完成。 免疫应答

  3. 免 疫 应 答 (Immune response,IR) 机体接受抗原刺激后，体内抗原特异性淋巴细胞(T、B)对抗原识别，进而引起细胞活化、增殖、分化并产生一系列免疫生物学效应，排除抗原的全过程。也称适应性免疫，即狭义的免疫应答。 　　广义：包括单核巨噬细胞吞噬病原体等。 免疫反应(immune reaction)：免疫应答产生的效应物质（抗体和致敏淋巴细胞）与相应抗原特异性结合所发生的反应。

  4. 免疫应答类型： （1）根据机体对抗原刺激的反应状态： 正免疫应答(positive response) ：正常情况下机体对非己抗 原产生排异效应，如抗感染、抗肿瘤 负免疫应答(negative response)：对自身物质产生无应答状态，也称免疫耐受。

  5. （2）根据效应结果： 生理性免疫应答 --- 清除有害物(如：病原微生物及其 产物，恶变细胞等)，保持内环境 稳定。 病理性免疫应答 --- 引起组织损伤或功能障碍，如： 超敏反应；自身免疫病。

  6. （3）根据来源： 天然性免疫--- 生来就有 适应性免疫--- 后天获得 （4）根据特异性免疫效应机理： 体液免疫(humoral immune response) --- B细胞活化产生特异性抗体发挥免疫效应； 细胞免疫(cell-mediated immune response) --- 特异性T细胞活化发挥免疫效应。

  7. （5）根据抗原进入体内的时间和次数 初次免疫应答(primary immune response) 再次免疫应答 (secondary immune response)

  8. 免疫应答特点 1.特异性：针对某种抗原产生的抗体或效应细胞，发生的免疫应答。 2.记忆性：初次接触某种抗原后，免疫系统可长期保留对该抗原的“记忆性”，发生再次免疫应答。 3.耐受性：识别“自己”和“非己”——个体发育过中产生。

  9. 免疫细胞是免疫应答的基本单位，免疫分子是免疫应答的物质基础，外周淋巴器官是免疫应答的场所。免疫细胞是免疫应答的基本单位，免疫分子是免疫应答的物质基础，外周淋巴器官是免疫应答的场所。

  10. 免疫应答发生的部位 免疫应答发生的场所主要是外周免疫器官(淋巴结和脾脏)病原体进入局部(进入血流或淋巴液的被转运至外周淋巴器官→被APC捕获、处理) →被APC捕获、处理 →转运至外周淋巴器官（脾脏或淋巴结） →携带至外周淋巴器官的T细胞区 （淋巴结副皮质区或脾小动脉周围淋巴鞘等） →将抗原提呈给T细胞 →抗原特异性T细胞增殖、分化诱导免疫应答

  11. 免疫应答的发生部位——外周免疫器官 皮肤  淋巴循环  淋巴结 抗原  静脉  脾 口服或吸入  粘膜局部  粘膜下 淋巴细胞 小胶质细胞  脑

  12. 基本过程: （一）对抗原摄取、加工、提呈和识别阶段 （二）活化、增殖、分化阶段 （三）效应阶段

  13. T细胞介导的细胞免疫应答： 指从初始T细胞接受抗原刺激到分化成效应T细胞并将抗原清除的过程。 初始T细胞（naive T cell）：已发育成熟，但尚 　 　　　　未同抗原相遇的T细胞。 效应T细胞：初始T细胞识别抗原后，分化成为能 清除抗原物质的T细胞。

  14. T细胞介导的免疫应答 亦称细胞免疫应答，指T细胞识别抗原后发生活化、增殖、分化为效应T细胞，由效应T细胞介导的排除抗原的免疫应答过程。 基本过程: （一）Ｔ细胞特异性识别抗原阶段 （二）Ｔ细胞活化、增殖、分化阶段 （三）效应性Ｔ细胞的产生及效应阶段

  15. 第一节 T细胞对抗原的识别 T细胞的抗原识别： 初始T细胞TCR与APC表面提呈的MHC-肽复合物结合。 T细胞识别抗原具有MHC限制性： CD4+T细胞识别APC递呈的MHC II-肽复合物； CD8+T细胞识别APC递呈的MHC I-肽复合物。

  16. 一、APC向Ｔ细胞提呈抗原的过程 1. 对抗原的摄取：吞噬、吞饮及受体介导的内吞作用 2. 对抗原的加工、处理和提呈: • 外源性抗原:APC/ MHCIICD4+T细胞 存在于囊泡系统内的抗原。来源于： （1）巨噬细胞摄取到内体(endosome)中的颗粒成分 (如细菌、细胞等)及细菌增殖中新合成的抗原成分。 （2）APC通过吞噬和吞饮作用摄取内化的细菌代谢产物和其它可溶性蛋白质抗原。 • 内源性抗原:APC或靶细胞/MHCICD8+T细胞 存在于胞浆（cytosol）内的抗原。来源于： （1）病毒和一些细菌感染细胞后，于胞浆内及胞核内合成的抗原； 　　（2）肿瘤细胞合成的肿瘤抗原。

  17. 1.DC捕获外来抗原 病源微生物 病源微生物复制 上皮细胞层 NK细胞 树突状细胞 巨噬细胞

  18. 2.DC向引流淋巴结迁移 毛细血管 引流 淋巴管 树突细胞 巨噬细胞 细胞因子

  19. 3.树突细胞的迁移和功能成熟

  20. 树突细胞的迁移和功能成熟

  21. 4.向T细胞呈递抗原 APC CTL Th Th

  22. 二、 APC与T细胞的相互作用 在淋巴结深皮质区　 • 抗原识别： 　　双识别:TCR-肽，TCR-MHC 　　共受体:CD4-MHCII, CD8-MHCI • APC-T细胞共刺激分子对的结合：B7-CD28

  23. APC与Th间相互作用的分子 Molecules between APC and Th cell interaction

  24. （一）Ｔ细胞与APC的非特异性结合 初始Ｔ细胞进入淋巴结 的副皮质区，利用细胞 表面的黏附分子（IFA-1、 CD2)与APC表面相应配基 (ICAM-1、IFA-3)结合。

  25. （二）Ｔ细胞与APC的特异性结合 • TCR识别相应的特异性抗原肽－MHC复合物后，则Ｔ细胞可与APC发生特异性结合，并由CD3分子向胞内传递特异性识别信号 • CD4、CD8为辅助受体 • APC和Ｔ细胞相互作用过程中，在细胞与细胞接触部位形成一个特殊结构，称Ｔ细胞突触，又称免疫突触。

  26. APC细胞与Th细胞的非特异性结合

  27. TCR的MHC限制性识别

  28. 第二节 T细胞活化的过程 一、T细胞活化涉及的分子 是一个包括接受信号刺激、转导信号、细胞内酶活化，基因转录表达及细胞扩增等在内的复杂过程。 T细胞活化需双信号和细胞因子的作用。 信 号 T细胞 APC 第一信号：TCR和CD4 —— MHC-肽复合物 或CD8 第二信号： CD28 —— B7(B7.1、B7.2)

  29. Th细胞活化的“双信号模型” Two-Signal Model for Th Cell Activation 信号1 IL-2R Th 活性封闭 APC CD28 LPS 细菌 TNF-a IL-1 信号1 IL-2 Th APC 活化、增殖 B7 CD28 信号2

  30. 初始T细胞活化需双信号示意图 TCR Ag肽 MHC分子 CD28 B7 LAF-1 ICAM 2 1 LAF-3 CD2 CD4 VCAM-1 VLA-4 T细胞 APC/靶细胞

  31. （一）T细胞活化的　　　　第一信号 TCR和CD4 / CD8 —— MHC-肽复合物 CD3传递特异性抗原识别信号

  32. 与T细胞识别相关的分子

  33. ITAM: immune receptor tyrosine based activation motif; ZAP-70,Fyn,Lck: protein tyrosine kinase

  34. （二）T细胞活化的第二信号 • 协同刺激信号 • Ｔ细胞与APC细胞表面的共刺激分子如B7-CD28等黏附分子相互结合，产生协同刺激信号，即第二信号。

  35. T细胞活化中细胞粘附分子的辅助作用： 作用* T细胞APC （1） LFA-1 —— ICAM-1,ICAM-2 CD2 —— LFA-3 ICAM-3 —— DC-SIGN(DC) 4-1BB(CD137) —— 4-1BBL （2） CD40L(活化) —— CD40(活化) （1）维持抗原特异T细胞与APC的结合时间，有益于T细胞活化、增殖、分化成效应T细胞。 （2）传送活化信号给T细胞，进一步刺激T细胞克隆增 殖。活化的APC表达B7分子增加。

  36. 介导T细胞与APC之间相互作用的分子 Molecules between T cell and APC Interaction T细胞 APC CD4 TCR/CD3 MHC-II 1 LFA-1 ICAM-1 CD28 B7-1 2 CD28 B7-2 LFA-1 ICAM-3 LFA-1 ICAM-3 CD2 LFA-3 B7-1 CTLA-4 —

  37. CTLA4 inhibits the activation of T cells 负调节

  38. （三）细胞因子促进Ｔ细胞充分活化 T细胞活化中IL-2的作用： T细胞（启动后进入G1期  分泌IL-2，表达IL-2R 自分泌作用  细胞增殖周期继续进行，促进T细胞分化。 注：CD8+T细胞的活化较CD4+T细胞需要更强的协同刺激信号，IL-2 对此起重要作用。实验证明，IL-2减少，T细胞就不能增殖。

  39. 二、Ｔ细胞活化的信号转导途径 • 1.讲解目的是认识共受体和协同刺激分子在T细胞活化中的作用;2.共受体: TCR识别MHCII类分子提呈的抗原同时,发生受体交联→CD4分子与MHCII类分子结合,引起CD4分子在空间上与TCR靠近→CD4分子胞内段连接的酪氨酸磷酸激酶Lck可使CD3分子链上酪氨酸磷酸化→导致ZAP70与fyn在膜受体附近募集,并被Lck激活→他们进而活化PLC →通过DAG和IP3途径分别活化转录因子NF-kB与NF-AT →他们转入细胞核内,作用于相关基因序列→相关基因的转录和合成.3.协同刺激分子:B7与CD28的结合可激活PI-3K →该信号与第一信号的信号分子(ZAP70,fyn)一起激活Ras-MAPK途径→ fos/jun基因表达→二者形成二聚体,即转录因子AP-1 → AP-1与NF-AT相互作用→ IL-2基因的转录.因此,缺乏协同刺激信号,IL-2的合成受阻→ T细胞无能.

  40. T细胞活化过程中的信号转导 Signal Transduction in T Cell Activation CD45使Lck去磷酸化而激活； Lck造成CD3的ITAM磷酸化； ITAM与fyn，ZAP-70结合，激活PLC，Ca2+上调； CD28激活PI-3K，激活转录因子。 CD4 TCR CD28 CD45 CD3 PLC LCK PI-3k fyn ZAP-70 Ca++ 激酶链的信号整合 转录因子被活化 IL-2基因 早期基因 IL-2Ra基因

  41. T细胞活化信号转导

  42. 三、Ｔ细胞活化信号涉及的靶基因 • Ｔ细胞活化信号通过磷脂酰肌醇代谢途径和Ras-MAP激酶途径，产生激酶磷酸化的级链反应，使Ｔ细胞内的转录因子等转录细胞核内，将细胞活化信号传入核内，转位到Ｔ细胞效应分子编码基因调控区部位，增强启动子的活性，促使某些基因转录。 • 使Ｔ细胞活化活化的基因有近百种。

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