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LINFOPRLIFERATIVOS GENERALIDADES “Hospital de Clínicas” Dr Ariel Corzo. Linfomas Hodgkin No Hodgkin 15 % 85% H. Clásico Predominio B T 95% Linfocitario 80 – 85% 15 – 20% 5%. LINFOMA NO HODGKIN. Epidemiología Incidencia

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slide1

LINFOPRLIFERATIVOS

GENERALIDADES

“Hospital de Clínicas”

Dr Ariel Corzo

slide2

Linfomas

Hodgkin No Hodgkin

15 %85%

H. Clásico PredominioB T

95% Linfocitario 80 – 85% 15 – 20%

5%

slide4

Epidemiología

Incidencia

57.000 casos nuevos/año EE.UU, 25.000 muertes/año EE.UU

Constituye el 4% de los cánceres diagnosticados anualmente,

el 5% de las muertes por cáncer en hombres y el 4% en mujeres.

Mayor incidencia en blancos y se incrementa con la edad.

Edad y sexo

L. linfocítico de células pequeñas en el anciano

L. Linfoblástico en adolescentes varones y adultos jóvenes

L. Foliculares entre 40 a 50 años

L. Burkitt en niños y adultos jóvenes

slide5

Factores asociados al desarrollo de LNH

  • Trastornos del sistema inmune
  • Congénitos :_ inmunodeficiencia común variable
  • _ Sme de Wiskott-Aldrich
  • _ Ataxia-telangiectasia
  • _ Sme linfoproliferativo ligado a X
  • Adquiridos :_ receptores de transplante de órganos sólidos
  • ( 20% desarrollan sme linfoproliferativos )
  • _ SIDA
  • _ tratamiento con metotrexate de enf. autoinmunes
  • _ Artritis Reumatoidea
  • _ E. de Hashimoto ( linfoma de tiroides )
  • _ Sme de Sjögren
slide6

Agentes infecciosos

_ EBV : 95% de los Linfomas Burkitt endémicos

40% de los Linfomas Burkitt esporádicos

_ HCV : L. de la zona marginal esplénico

L. linfoplasmocitoide

_ HTLV-1 : leucemia-linfoma T adulto

_ HVH-8 : Linfoma de derrame primario

enfermedad de Castleman multicéntrica

Discrasias de celulas plasmáticas

_ H. pylori : linfomas MALT gástricos

Exposición ambiental

_ herbicidas ( ác. 2,4 diclorofenoxiacético )

_ RUV

_ Solventes orgánicos

slide7

Estructura del ganglio linfático

CORTEZA

ZONA

MARGINAL

MEDULA

HILIO

Células de la zona marginal CD 5 - CD 76 -

MANTO

LB CD 5+ CD 23 +/-, LT CD 3+, B2Li CD 5 -

CENTRO

GERMINAL

CENTRO

GERMINAL

Células foliculares dendríticas CD 21 +,

inmunoblastos B, LT CD 3+, centrocitos,

Centroblastos, B1Li CD 5-

PARACORTICAL

Zona Timodependiente : LT

Células reticuloendoteliales , L T, L B

Células plasmáticas

slide8

Morfología e Inmunofenotipo del sistema celular B

Médula ósea Sangre periférica Tejidos Linfáticos Periféricos

Pulpa

Rearreglos

IgH κ / λ

pro pre intermedio

CD 20 –

Precursores B

blastos B inmunoblastos B plasmocito plasmocito

tipo Marschalco

B1Li

CD 5 –

( LB virgen )

Centro

germinal

Stem

cell

Blastos B, LT CD 3+, LB 2 Li CD 5-

Células foliculares CD 21 +

centrocitos

Zona

marginal

Célula zona : CD 5 –

marginal CD 76 -

Sinusoidescélulamonocitoide : CD 5 –

CD 76+/- KiB 3 + KIM 1P +

B1Li

CD 5 +

CD 23 +

Célula del manto: CD 5 + CD 23 -

LT CD 3 +

B1Li CD 5 +

Zona del

manto

slide9

LINAJE LINFOIDE B

PRO B PRE B B MADURO CENTROFOLICULAR PLASMOCITO

CD 45 CD 45 CD 45 CD 45

HLA-DR HLA-DR HLA -DR HLA - DR

CD 10 CD 10 +/- CD 10

TDT TDT

CD 79A CD 79A CD 79A CD 79A CD 79A

CD 34 CD 34 +/-

CD 19 CD 19 CD 19 CD 19

CD 20 CD 20 CD 20

CD 22C CD 22 CD 22 CD 22

CD 38 CD 38

 citoplas. Ig s Ig s Ig c

LINAJE LINFOIDE T

PRO T PRE T TIMOCITO MEDULAR LT HELPER LT SUPRESOR LT CITOTOXICO

CORTICAL CORTICAL

CD 45 CD 45 CD 45 CD 45 CD 45 CD 45

TDT TDT

CD 3 c CD 3 c CD 3 s CD 3 s CD 3 s CD 3 s

CD 7 CD 7 CD 7 CD 7 CD 7 CD 7

CD 2 CD 2 CD 2 CD 2 CD 2 CD 2

CD 5 CD 5 CD 5 CD 5 CD 5 CD 5

CD38 CD 38 CD 38

CD 4 CD 4 o CD 8 CD 4

CD 8 CD 4 o CD 8 CD 8 CD 8

CD 28

slide10

Presentación clínica

La presentación clínica más frecuente es la linfadenopatía periférica.

Mediastino ( 20% ) o retroperitoneo, como síndrome compresivos,

Dolor retroesternal, síndrome de vena cava superior ( 3-8% ),

Dolor abdominal, dolor epigástrico, vómitos

Saciedad temprana, distensión abdominal

Sme de compresión medular

Obstrucción, hemorragia, perforación intestinal

Sme de malabsorción

Masa testicular ( 1%, frec. > 60 a. )

Citopenias ( M.O. 30–50 % LNH, 18–36 % alto grado, 40–90 % indolentes )

Hiperesplenismo

Neuropatía periférica

Sme de POEMS asociado a Enf. de Castleman

Tos persistente

Derrame pericárdico

Derrame plural ( 10% )

slide11

Hepatomegalia difusa ( indolentes )

Esplenomegalia

Fatiga, malestar y prurito ( menos del 10% )

Síntomas B: fiebre, pérdida de peso y sudoración nocturna ( 40%,

47% alto grado, 25% indolentes )

Insuficiencia renal obstructiva, nefropatía por uratos( 2 – 14 %)

Anemia hemolítica por Ac fríos o calientes

Trombocitopenia inmune

Hipercalcemia ( 15% )

Hiperuricemia

35 – 65 % tumor de origen desconocido pobremente diferenciado

10 – 35% extranodales al diagnóstico, 50 % durante la evolución,

más frecuente GI y piel. Raro: próstata, ovario, gl. salivares, tiroides,

vejiga, órbita, corazón, mama, gl. adrenales.

Sme paraneoplásico: neurológico, hematológico, renal, dermatológico,

GI, reumatológico

slide12

LNH bajo grado intermedio/alto grado

Origen extraganglionar 10 % extraganglionar 35%

Afectación ganglionar centrífuga centrífuga

Extensión ganglionar no contigua no contigua

Afectación SNC < 1 % < 10 %

Afectación hepática > 50 % infrecuente

Invasión de M.O. > 50 % < 20 %

M.O. como mal no si

pronóstico

slide13

Clasificación REAL modificada por la

Organización Mundial de la Salud, Lyon IARC Press, 2001 (WHO)

Linfomas de células B

Células precursoras

Linfoma / leucemia linfoblástico B

Células maduras

Leucemia linfocítica crónica B / linfoma de linfocitos pequeños

Leucemia prolinfocítica B

Leucemia de células peludas/vellosas

Linfoma linfoplasmocítico

Linfoma de células del manto

Linfoma folicular

Linfoma B de la zona marginal, del Tejido Linfoide Asociado a Mucosas (MALT)

Linfoma ganglionar de la zona marginal

Linfoma esplénico de la zona marginal

Linfoma B de células grandes difuso

Linfoma de Burkitt

Plasmocitoma

Mieloma múltiple

1

slide14

Linfoma de células T

Células precursoras T / NK

Linfoma / leucemia linfoblástico T

Linfoma blástico NK

Periféricos – Inmunocompetentes – Células maduras

Predominio leucémico diseminado

Leucemia prolinfocítica T :

Prolinfocítica

Células pequeñas ( 20 % )

Células con núcleos cerebriformes ( 5 % )

Leucemia linfocítica de grandes células granulares T / NK

Leucemia NK agresiva

Leucemia / linfoma T del adulto HTLV 1 +, variantes clínicas :

Aguda

Crónica

Linfomatosa

Smaldering

2

slide15

Predominio Nodal

Linfoma T angioinmunoblástico

Linfoma de grandes células anaplásicas T/NK sistémico, variantes morfológicas

por inmunohistoquímica :

Linfohistiocítico

Células grandes

Linfoma Nodal T/NK no especificado – Linfoma periférico sin otras características

Linfoma T de morfología diversa

Predominio Extranodal

Linfoma extraganglionar NK / T, tipo nasal

Micosis fungoide

Síndrome de Sezary ( variante sistémica o leucémica )

Linfoma T cutáneo primario de células grandes anaplásico (CD 30 +)

Linfoma T paniculítico subcutáneo

Linfoma T  hepatoesplénico

Linfoma T intestinal, tipo asociado a enteropatía – L.T enteropático (CD 103 +)

Linfoma Extranodal T/NK inespecífico

Papulosis Linfomatoide

3

slide16

OMS ( WHO )

  • la Leucemia Linfática Crónica se clasifica junto al
  • L. Linfocítico de células pequeñas, ambos son procesos
  • de LB pequeños CD 5 +, CD 23 +
  • el L. de células del manto se describe como entidad aislada
  • ( en la WF se describe como L. linfocítico de células pequeñas,
  • L. folicular o L. difuso de células pequeñas hendidas )
  • el L. Inmunoblástico se clasifica como
  • L. difuso de células grandes
  • la categoría L. B de alto grado tipo Burkitt se
  • clasifica como L.Burkitt o L. B de células grandes
  • el término L. Folicular cambia a L. de centro folicular,
  • el L. nasal de células T/NK por L. angiocéntrico y el
  • L. Linfoplasmocitoide por L. linfoplasmocítico
slide17

Estadificación de LNH

  • evaluación clínica.
  • analítica: hemograma, ERS, Hepatograma, urea, creatinina, ácido úrico,
  • calcemia, Proteinograma, B2 microglobulina, LDH.
  • Frotis de sangre periférica
  • Imágenes: Rx tórax fte y perfil ( ensanchamiento mediastínico,
  • adenopatía hiliar, derrame pleural, infiltrado parenq.)
  • TAC de tórax con y sin cte ev
  • Toracoscentesis, biopsia pleural
  • TAC de abdomen y pélvis con y sin cte ev
  • Ecografía abdominal
  • Endoscopía alta y baja si: paciente sintomático, afectación de A. de
  • Waldeyer o ganglios mesentéricos.
slide18

Estadificación de LNH ( continuación )

  • Medicina Nuclear:
  • Galio 67, antes y después del tratamiento, evalúa adenopatías
  • mediastínicas con mayor fiabilidad que las retroperitoneales
  • por captación intestinal y hepatoesplénica.
  • Tc 99, identifica lesiones óseas cuando hay dolor óseo, aumento de
  • la FAL o hipercalcemia.
  • SPECT
  • PET (Alta Sencibilidad y Especificidad para histologias de Alto grado)
  • Biopsia : ganglio periférico, mediastinoscopía, laparoscopía, gástrica,
  • M.O, toracotomía exploradora.
  • Aspirado de M.O.
slide19

Tratamiento de las biopsias

_ Citología ( H/E )

_ Citogenética / FISH / Biología Molecular

_ Citometría de Flujo: para fenotipo inmunológico en

sangre periférica, M.O. y muestras líquidas obtenidas.

_ Inmunohistoquímica con paneles de AcMo

_ Cultivo microbiológico ( de plantearse diagnósticos

diferenciales )

slide20

Estadificación según Ann Arbor de Linfomas No Hodgkin

Estadio I : afectación de un solo grupo ganglionar o estructura linfática

Estadio II : afectación de dos o más grupos ganglionares por encima o debajo del diafragma

( el mediastino se considera como zona única, mientras que las zona perihiliares

son dos laterales )

Estadio III : afectación de linfáticos a ambos lados del diafragma

Estadio IV : afectación de dos o más grupos ganglionares con afectación de uno o más

parénquimas extralinfáticos no contiguos y/o de médula ósea.

Subdivisiones aplicables a cualquier estadio

Sufijo E : parénquima extralinfático contiguo afectado desde un grupo ganglionar

Sufijo B : pérdida de peso inexplicable superior al 10% del peso corporal en los seis meses

precedentes, fiebre inexplicable mayor de 38ºC o sudoración nocturna

Sufijo A : ausencia de síntomas B

Sufijo X : masa Bulky mayor de 10 cm

Sufijo S :esplenomegalia

slide21

Pronóstico de los LNH

  • “ el subtipo histológico es el determinante
  • primordial de la sobrevida “
  • Linfomas de Bajo grado: raramente curables ( posible en
  • estadios I/II precoces ).
  • Sobrevida de 6 – 10 años en L. foliculares
  • Linfomas de Intermedio y Alto grado,curación en
  • estadios I – II del 80 – 90 % y en estadios III – IV del
  • 30 – 40 %. ( 30 – 40 % diagnosticados en estadios I – II )
slide22

Factores pronósticos en LNH

Linfomas de bajo grado :

_ sensibilidad al tratamiento ( respuesta clínica o patológica )

_ estadio precoz ( I-II < 15 % ) ( Stanford, I/II < 40a. Sobrevida libre

de enfermedad del 80% por 10 años con RT )

_ L. folicular mixto, escasa diferencia de respuesta al tratamiento y

duración de remisión con L. de células hendidas

slide23

Linfomas de grado intermedio/alto :

Proyecto Internacional de factores Pronósticos del LNH

1. Edad: ≤ 60 vs > 60 años

2. Estadios I-II vs a estadios III-IV

3. Número de localizaciones ganglionares. Negativo si es mayor de un sitio

4. Nivel de calidad de vida, perfomance status: 0-1 vs ≥ 2

5. LDH sérica: ≤ 1 vs > 1 vez el valar normal

Grupo de riesgo :

Bajo riesgo : 0 a 1 factor de riesgo

Riesgo intermedio bajo : 2

Riesgo intermedio alto : 3

Riesgo alto : 4 o 5

indice pronostico internacional ipi
Indice Pronostico Internacional IPI

1- Edad Menor de 60 vs Mayor de 60

2- LDH Normal vs Anormal

3- Estado Funcional (PS) 0-1 vs 2 o mayor

4-Compromiso ausente o 1 vs 2 o mas

Extraganglionar localizacion localizaciones

5- Estadio I y II III y IV

GRADOS DE RIESGO Numero de Factores SV 5 años

Bajo 0-1 56 %

Intermedio Bajo 2 44 %

Intermedio Alto 3 37 %

Alto 4-5 21 %

factores pronosticos en lnh folicular flipi
Factores Pronosticos en LNH Folicular FLIPI

- Edad Mayor de 60 años

- Estadio III-IV vs I-II

- LDH Anormal vs Anormal

- Nº de localizaciones extragangl: Menos de 4 o mas de 4

- Hemoglobina Menor de 12 o mayor de 12

Pronostico Nº de Factores SG (5 a) (10 a)

Bueno 0-1 90 70

Medio 2 77.6 51

Pobre 3 o + 52.5 35

slide26

Sobrevida a 5 postratamiento de los LNH años

Agrupación basada en rangos de sobrevida a 5 años NO por Historia

Natural, sino en pacientes que recibieron tratamientos modernos. Las

entidades dentro de cada grupo pueden requerir diferentes tratamientos

Sobrevida Buena (~55%)

Linfoma Linfoplasmocítico

Linfoma Linfocítico / LLC

Linfoma de células B de la

Zona Marginal, nodal

Sobrevida Superior (~ 75%)

Linfoma de células B de la

Zona Marginal

Linfoma Folicular

Linfoma de células grandes

Anaplásico

Sobrevida Pobre (~45%)

Linfoma Difuso de células

grandes

Linfoma Burkitt

Linfoma Burkitt-like

Sobrevida muy Pobre (<30%)

Linfoma de células del Manto

Linfoma Linfoblástico

Linfoma T Periférico

trataniento
TRATANIENTO

El tratamiento consiste en Usar Drogas Quimioterapicas Solas o en asociacion. (la radioterapia para casos especiales).

  • Monoquimioterapia: Clorambucilo
  • Poliquimioterapia: CVP – CHOP – Hiper CVAD etc.
  • Análogos de Purinas: Fludarabina, Cladribine
  • Ac Monoclonales: Rituximab (Anti CD 20), Alentuzumab (Anti CD 52).
  • TAMO (Transplante Autologo de Medula Osea)
  • TALLO (Transp. Alogenico de Med. Osea)
linfoma hodgkin1
Linfoma Hodgkin

Subtipo Histologico

LH Clasico

  • Esclerosis Nodular
  • Celularidad Mixta
  • Deplecion Linfocitaria
  • Rico en Linfocitos

Predominio Linfocitico Nodular

marcacion diferencial en lh
Marcacion Diferencial en LH

LHC LHPLN

CD 15 + -

CD 30 + -

CD 20 + / - +

CD 45 - +

EMA - +

Backround T (menor B) B (menor T)

modificaciones de cotswolds
Modificaciones de Cotswolds

- Utilizar X si existe enfermedad voluminosa

- Indicar numero de regiones ganglionares afectas con un subindice (III3)

- El estadio III puede dividirse en III1 (con o sin afectacion nodal, eplenica, hiliar, celiaca o portal) y III2 (con afectacion de ganglios para-aorticos, iliacos, mesentericos)

- El estadiaje debe clasificarse en estadio clinico (CS) o patologico(PS)

- La afeccion patologica de un organo determinado debe indicarse mediante un subindice (M: MO, H: Higado, L:Pulmon, O:Hueso, P: Pleura, D:Piel)

- En la RC incierta/no confirmada persisten anomalias radiologicas de significado dudoso

factores pronosticos
Factores Pronosticos
  • En estadios Localizados ( I – II )

EORTC GHSG

- Ausencia de masa mediastinica - No masa mediastinica

Voluminosa - VSG menor de 50 (E A)

- VSG menor 50 (E A) menor de 30 ( E B) y menor 30 (E B)

- Edad menor de 50 - No afeccion extranodal

- Menos de 3 areas Nodales - Menos de 3 areas nodales

estadios avanzados iii iv
Estadios Avanzados ( III – IV )
  • Factores de Riesgo

1- Sexo masculino

2- Edad mayor a 45 años

3- Estadio IV

4- Leucocitosis mayor de 15.000

5- Hb menor de 10.5 g/dl

6- Linfopenia (menor 600 o 8% del rto total)

7- Albúmina menor de 4.0

tratamiento
Tratamiento
  • Consiste en la asociacion de Drogas Quimioterapicas, en el context de Protocolos Ej:
  • ABVD
  • BEACOPP
  • TAMO (Pacientes de Alto Riesgo)