organisk kjemi i utvikling av nye medisiner l.
Download
Skip this Video
Loading SlideShow in 5 Seconds..
Organisk kjemi i utvikling av nye medisiner PowerPoint Presentation
Download Presentation
Organisk kjemi i utvikling av nye medisiner

Loading in 2 Seconds...

play fullscreen
1 / 31

Organisk kjemi i utvikling av nye medisiner - PowerPoint PPT Presentation


  • 146 Views
  • Uploaded on

Organisk kjemi i utvikling av nye medisiner. Lise-Lotte Gundersen, Kjemisk Institutt, Universitetet i Oslo. 1. Organisk-kjemikeres rolle i utvikling av nye legemidler: Finne / lage nye strukturer, helst med nye virkningsmekanismer Isolere naturprodukter Syntese av naturprodukter

loader
I am the owner, or an agent authorized to act on behalf of the owner, of the copyrighted work described.
capcha
Download Presentation

PowerPoint Slideshow about 'Organisk kjemi i utvikling av nye medisiner' - milly


An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
organisk kjemi i utvikling av nye medisiner

Organisk kjemi i utvikling av nye medisiner

Lise-Lotte Gundersen, Kjemisk Institutt, Universitetet i Oslo

1

slide2

Organisk-kjemikeres rolle i utvikling av nye legemidler:

  • Finne / lage nye strukturer, helst med nye virkningsmekanismer
    • Isolere naturprodukter
      • Syntese av naturprodukter
      • Syntese av analoger av naturprodukter
    • Syntese av ikke-naturlig forekommende forbindelser
        • Screening
        • Design

2

slide3

Legemidler fra naturstoffer

    • Historikk
    • Semisyntetiske forbindelser etc.
  • Antibiotika
    • Definisjon
    • Historikk
    • Egene forskning
  • Kariere i organisk syntese / legemiddelkjemi
    • Utdanning og arbeidsmuligheter

Kl 13.00 Aurora Voje Fra MatNat Fakultetet

Foredrag om mulighetene med realfag ved UiO, med særlig vekt på Kjemi,

samt litt om jobbmuligheter og "livet" som student.

Kl. 13.30 Kort besøk på syntese lab.

Slutt senest 14.00

3

slide4

Legende urter har vært kjent og brukt i “uminnelige tider”

    • Ma Huang (Ephedra sp) Kina ca 3000 fKr
    • Ch’ang shang (Dichoroa febrifuga) Kina 2735 fKr
    • Scilla sp. Egypt ca. 1500 fKr - Behandlig av hjertesykdom
  • Før 1800: Planter, planteekstrakter og uorganiske forbindelser som medisiner
  • 1805: Morfin isolert fra opium (struktur foreslått 1935, bevist m. syntese, 1952)
  • 1828: Første organiske syntese - urea (Wöhler)
  • 1840-50: Første syntetisk-organiske forbindelser bruk i medisin
  • Eter (CH3CH2OCH2CH3) og kloroform (CHCl3) i anestesi

4

slide5

Eksempler på tidlig isolerte naturprodukter brukt som legemiddel

    • Kinin (Kinatre, Cinchona pubescens; malaria) ca. 1825
    • Digitoksin (Revebjelle, Digitalis purpurea; hjertesvikt, arytmier) 1841
    • Kokain (Kokaplante, Erythroxylon coca; lokalbedøvende) 1860
    • Benzylpenicillin (Muggsopp, penicillium notatum; antibiotika) 1941

5

slide6

Naturprodukter som legemidler

  • Kilder
    • Mikroorganismer (bakterier, sopp) - Antibiotika
    • Planter, f.eks. morfin, kinin, taxol
    • Svampdyr (polycellulære “dyr”, ingen eg. organer el. cellevev) f.eks. agelasiner
    • Dyr, få eksempler, epibatidine fra søramerikansk frosk (Epipedobates tricolor)
  • Mikroorganismer, svamper, planter
    • Ikke imunsystem, produserer sine egne antibiotika
    • Sekundærmetabolitter med store strukturvariasjoner, stereokjemi!
    • (Sekundærmetabolitter har ingen kjent metabolsk rolle)

6

slide7

Naturen lager kirale forbindelser

Enantiomere / speilbildeisomere

Alanin (aminosyre)

7

slide8

Biomolekyler (reseptorer, enzymer): Asymmetriske

  • Enantiomere av legemidler etc kan ha forskjellige egenskaper mhp:
    • Absorbsjon (membran selektivitet)
    • Metabolisme
    • Binding til andre reseptorer / enzymer
    • Binding til ønsket reseptor / enzym

8

slide9

Talidomid

Tidligere beroligende, kvalmedempende legemiddel, fosterskader (ca. 1960)

9

slide10

Naturprodukter som legemidler

  • Naturprodukt brukes direkte
  • Semisyntetiske forbindelser
  • Naturprodukt-struktur “inspirasjon” for utvikling av totalsyntetiske forbindelser
  • Semisyntetiske legemidler
  • Naturprodukt har ikke helt de ønskede egenskaper
    • Kjemisk stabilitet
    • Opptak
    • Aktivitet
    • Metabolisme
    • Bivirkninger

10

slide11

Semisyntetiske legemidler

Eks.: Acetylsalisylsyre

Salix alba

Acetylsalicylsyre

11

slide12

Semisyntetiske legemidler

Eks.: Hostestillende morfinderivater

Modell av morfin bundet

til m-reseptor

Smertestillende, ruseffekter

12

slide14

Naturprodukt-struktur “inspirasjon” for

utvikling av totalsyntetiske forbindelser

Totalsyntetiske smertestillende opioidanaloger

f.eks. ketobemidon

14

slide15

Naturprodukter som legemidler mot

infeksjonssykdommer - Antibiotika

  • Antibiotika
    • Mikrobielle metabolitter, eller (semi)syntetiske analoger
    • Hemmer vekst av / dreper mikroorganismer i lave doser
    • Ikke nevneverdig toksiske for verten

15

slide17

Penicillin

  • 1928: Penicillumnotatum (= P. chrysogenum) hemmer Staph. aureus vekst
  • (Flemming)
  • 1938: Rensing av “penicillin” (Florey, Chain)
  • 1941: Penicillin brukt på menneske
  • 1943: Stor-skala produksjon penicillin
  • 1943: Struktur penicillin G foreslått (Chain)
  • 1945: Nobelprisen i medisin; Fleming, Chain, Florey
  • 1945: X-ray struktur penicillin G (Hodgkin)
  • 1957: syntese penicillin G (Sheehan)

17

slide18

Sir Alexander Fleming

(1881 -1955)

Ernst Boris Chain

(1906-1979)

Sir Howard Walter Florey

(1898-1968)

Who was Ernest Duchesne (1874-1912) ?

Thesis submitted 1897 (engl. transl.):

“Contribution to the study of vital competition in

micro-organisms: antagonism between moulds and microbes”

18

slide19

Andre antibiotika (antibakterielle)

1947: Kloramfenikol

1944: Streptomycin (aminoglykosid)

Første legemiddel mot tuberkulose

1948: Klortetrasyklin

(tetracyklin)

1945: Cefalosporin C (cefalosporin)

1950: Picromycin (makrolid)

Bacitracin (peptid)

1959: Rifamycin (ansamycins)

US Surgeon General, 1967: “The war against infectious diseases has been won”

19

slide20

Nye og “gjennoppståtte” infeksjonssykdommer

ca. 1980 (AIDS)-dd.

20

Nature2004, 430, 242

slide21

>25% av alle dødsfall i verden skyldes infeksjoner

Nature2004, 430, 242

  • Nye klasser antibakterielle midler 1962:
    • Linezolide (oxazolidinone) FDA: 2000; N. 2002
    • Daptomycin (syklisk lipopeptid) FDA: 2003, N 2006

21

slide22

Tall fra 2004:

  • 506 kommet langt i klinisk utprøving (15 største legemiddelfirmaer)
  • 6 antibakterielle (alle derivater av kjente antibakterielle forbindelser.)
  • 4 legemidler mot potensproblemer

Nature 2004, 431, 892:

“Antibiotics are the worst sort of pharmaceuticals because they cure the disease”

22

slide23

Resistens

Bakterier lever kort og muterer ofte -

før el. senere resistente stammer

  • Resistens mekanismer
    • Produksjon av enzymer som
    • bryter ned legemiddel
    • Endre struktur biologisk målmolekyl
    • Utvikle mekanismer for å pumpe
    • legemiddel ut igjen av cellen
  • Unødig bruk / feilbruk
  • Dyrefor

23

slide24

Fra egen forskning:

Purine-holdige antimikrobielle naturprodukter

fra marine svamper

Agelasiner

Agelasiminer

Asmariner

24

slide26

Agelasiner

  • Isolert fra marine svamper (Agelas sp.)
  • 11 forb. (Agelasin A - I, epiagelasin C and agelin B) kjent pr. idag

Brown Tube Sponge:

Agelas sp. 2.5 feet long

26

slide27

Syntetiske utfordringer

    • Bygge sidekjede
    • Sette sidekjeden på riktig N i purinet

Salvie

27

slide28

Syntetiske utfordringer

    • Bygge sidekjede
    • Sette sidekjeden på riktig N i purinet

Syntetisk analog, vel så god bioaktivitet som

naturlig forekommende agelasiner

28

slide29

Antimikrobielle effekter

Hemmende effekt på mange forskjellige bakterier

også Mycobacterium tuberculosis (tuberkulosebakterien)

WHO (1993): TB a “global emergency”

    • AIDS
    • Resistente stammer
    • Migrering
    • Fattigdon
  • Ca 3 mill døde / år

Aktivitet mot sykdomsfremkallende sopp og protozoer

Tropiske sykdommer

29

slide30

Viceral Leichmaniasis / Kala azar / Black Fewer

  • Infeksjon - Leichmania donovani s.l. (protozoa)
  • Overføres av sandfluer
  • Dødelig hvis ubehandlet; 59.000 døde/år
  • Behandlig: Langvarig med antimon-forbindelser
  • (under utprøving miltefosin, amfotericin B)
  • Utbredelse: >90% i Bangladesh, Brasil, India, Sudan

Chagas disease / Amerikansk sovesyke

  • Infeksjon - Trypanosoma cruzi (protozoa)
  • Overføres av teger
  • Dødelig hvis ikke behandlet raskt (ofte lang latent periode); 13.000 døde/år
  • Behandlig: Nifurtimox el. benznidazol, men behandl. må starte raskt
  • Utbredelse: Sør- og Mellom-amerika

30

slide31

Master i organisk syntese

  • (av potensielle legemidler)
  • Bakgrunn (Bs grad)
    • Kjemi
    • Farmasi
    • Molekylærbiologi
  • Oppgaver
    • Synteseplanlegging
    • Fremstilling
    • Rensing
    • Strukturoppklaring
    • Samarbeid biologisk / medisinske miljøer
  • Fremtid
    • Industri (eks., GE Healtcare, Alpharma, Borregaard, Synthetica)
    • Undervisning
    • Offentlig virksomhet
    • PhD studier

31