GENETIKA KOMPLEXNÍCH ZNAKŮ

1. GENETIKA KOMPLEXNÍCH ZNAKŮ (pro Bc. a Mgr. obory ZSF) prof. Ing. Václav Řehout, CSc.

2. Skupiny znaků a vlastností (rozdíly) Kvalitativní Kvantitativní (měřitelné) • jednoduše dědičné – – monogenní nebo oligogenní • s alternativní proměnlivostí • bez vlivu prostředí G=P • studium na všech úrovních • polygennídědičností • s plynulou proměnlivostí • ovlivnitelnéprostředím G+E=P • studium na úrovni populace (biometrické metody)

3. Polygennídědičnost Protiklad dědičnosti monogenní nebo oligogenní 1 gen – štěpení v F2 2 geny 3 geny X genů 1 : 2 : 1 1 : 4 : 6 : 4 : 1 1 : 6 : 15 : 20 : 15 : 6 : 1 _ x četnost n hodnota znaku x

4. Proměnlivostkvantitativníchznaků a vlastností a) Diskontinuitní proměnlivostkvalitativníchznaků

5. Proměnlivostkvantitativníchznaků a vlastností b) Kontinuitní proměnlivost kvantitativních znaků (Gaussova křivka)

6. Proměnlivostkvantitativníchznaků a vlastností c) Quasi-kontinuitníproměnlivost prahových znaků

7. Tříděníkvant. znaků z hlediskapopulačního 1. Anatomické rozměry a poměry 2. Psychické funkce 3. Fyziologické parametry

8. Tříděníkvant. znaků z hlediskadědičnýchonemocnění 1. Vzácnévady a choroby • četnost pod 1% • rozštěpovévady, srdeční vady, polydaktylie ap. 2. Vady a choroby sestředníčetností • četnost menší než 5% • řada těžkých duševních onemocnění : - schizofrénie, slabomyslnost (oligofrénie), aj. 3. Vady a choroby s vysokou populační frekvencí • hypertense, diabetes, vředové poruchy žaludku, atopie aj.

9. Studiumdědičnostikvantitativníchznaků FENOTYP je součetgenotypovýchhodnot na jednotlivých lokusech a uplatněnívlivuprostředí (aditivita) ZÁKLADNÍ CÍL – stanovitpodíl genotypu a prostředí na proměnlivosti daného znaku

10. Složkyfenotypovéproměnlivosti var (P) var (G) var (E) 2cov (GE) var (A) var (D) var (I) var (Ep) var (Et)

11. Studiumdědičnostikvantitativníchznaků MATEMATICKO BIOMETRICKÝMImetodamise stanoví genotypová, prostřeďová a fenotypováproměnlivost daného znaku Vp = Vg + Ve

12. Studiumdědičnostikvantitativníchznaků Z POMĚRUVg a Vpse stanoví základní genetický parametrkvantitativníchznaků DĚDIVOST NEBO-LI HERIABILITA VgVg VpVg+Ve h2= =

13. Základní genetické parametry a) dědivost: var (G) var (P) h2=

14. Metody výpočtu koeficientu dědivosti • odhad na základě podobnosti rodičů a potomků • odhad na základě rozkladu fenotypovéproměnlivosti • odhad pomocí neparametrických metod • odhad zeselekčníchexperimentů

15. Modelové hodnoty koeficientůdědivosti

16. Intervaly h2 0,00 - 0,40 nízká 0,41 - 0,70 střední 0,71 - 1,00 vysoká Např: nízká - cukrovka, žaludeční vředy střední - astma vysoká - luxace kloubů, obezita

17. Výpočet h2 řadametod analýza proměnlivosti: σ2g σ2g σ2pσ2g +σ2e h2= =

18. Výpočet h2 Studiumdvojčat - korelace rxMZrxDZ t2 = 2(rxMZ- rxDZ) x = sledovaný znak MZ = monozygotickádvojčata DZ = dizygotickádvojčata Rx = korelační koeficient

19. Výpočet h2 • Studiumdvojčat - variance h2= platí, že VDZ > VMZ VDZ - VMZ VDZ

20. Stupeň příbuznostia sdíleníalel

21. Konkordace MZ a DZ dvojčat

22. Fenotypovézměny biochemických parametrů TC - celkový cholesterol

23. Heritabilita genetických rizikových faktorůpro vznik ICHS

24. Frekvencerůznýchtypůdědičnýchonemocnění

25. Polygenně dědičné vady a choroby Vady a choroby s nízkou četností <1% VVV: rozštěpyobličeje nebo nervové trubice, srdeční vadynesprávný vývin kyčelníchkloubů, zúžení jícnu (stenózapyloru) (VVV vznikajíběhemembryogeneze) Vady a choroby sestředníčetností (<5%) schizofrenie(rozštěp osobnosti), maniodepresivita(bipolární psychóza), slabomyslnost(oligofrénie) manifestaceběhempozdníhověku Vady a choroby s vysokou četností (>5%) hypertenze (vysoký krevní tlak), diabetes mellitus II (cukrovka druhého typu), poruchy imunity (alergie –např. astma, atopie)

26. Relativní riziko λ Vyjadřujekolikrátčastějisepravděpodobně vyskytne onemocnění u příbuznéhovesrovnání s obecnámrizikempopulace např: DM 1. typu 15x častěji DM 2. typu 3x častěji

27. Diabetes mellitus 1. typu • 0,4% obyvatel ČR • hlavně v dětství a mladším věku • porucha syntézy inzulinu • gen. dispozice + ??? faktory • λ = 15

28. Diabetes mellitus 2. typu • 7% obyvatal ČR • sníženácitlivosttkání na inzulin • genegickédispozice + životní styl • λ = 3

29. Riziko DM-1 podlepříbuzenskéhovztahu

30. Riziko DM-2podlepříbuzenskéhovztahu

31. Geny, přikterýchsepředpokládáúčast v patogenézi DM-2

32. Korelacemeziprůměrnoutělesnou výškou rodičů a dětí

33. Distribucetělěsné výšky

34. Hierarchie v geneticesrdečníchchorob

35. Charakteristika kandidátskýchgenů v procesu aterogenezy Je jím každý gen, jehožgenový produkt: • Má změněnoustrukturu a ovlivňuje metabolizmus lipidů, lipoprotinů, polipoproteinů, receptorů a enzymůzučastňujícíchse na metabolizmu tvorběresorpcii, transportě a katabolizmulipidů • Je změněný v příslušných metabolických procesů, zejménatrombogenézy, trombolýzyanebofibrinolýzy • Má za následek výraznou a více-méně trvalou endoteliárnídysfunkci • Je součástí trvalé hyperinflamačníodpovědi • Postihuje regulaci tlaku krve v koronárnímřečišti • Postihuje regulaci systémového krevního tlaku • Zučastňujese na tvorbě a růstuaterosklerotickýchzměn • Genový produkt má podíl na vývoji koronárníchtepen

36. Rizikové faktory pro vznik předčasné aterosklerózy Neovlivnitelné rizikové faktory • Rodinná anamnéza s výskytem ICHS, mozkovépříhody či oběhové choroby periferníchtepen u příméhopříbuzného (muže do věku 55 let a ženy do věku 65 let) Ovlivnitelné rizikové faktory • Zvýšený celkový choresterol, LDL, tricylglyceroly • HDL-choresterol do 0,9 mmol/l • Kouřenícigaret • Hypertenze • Obezita(> 95%) • Nedostatektělesné aktivity • Diabetes mellitus • Trombogenní faktory • Zvýšená koncentracehomocysteinu • Hyperinflamačníodpověď (zvýšení CRP > 3,3 mg/l)

37. PŘÍKLADY DALŠÍ

38. Podílyrelativní rizika λr

39. Rizika diabetu 1. typu u sourozencůprobandů s diabetem 1. typu

40. Onemocnění s mendelistickýmtypemdědičnostivevztahu k ICHS a IM

41. Relativnífrekvencealel APOE v souboru 1 380 jedinců slovenské populace