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Sémiologie génétique: place de l’enquête généalogique et de la dysmorphologie

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Sémiologie génétique: place de l’enquête généalogique et de la dysmorphologie. Eric Bieth, Laboratoire de Génétique Médicale, Hôpital Purpan, CHU Toulouse. L’évaluation génétique en pratique. 1- Anamnèse (phénocopies, début et évolution des signes,…).

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Presentation Transcript
slide1

Sémiologie génétique: place de l’enquête généalogique

et de la dysmorphologie

Eric Bieth, Laboratoire de Génétique Médicale, Hôpital Purpan, CHU Toulouse

slide2

L’évaluation génétique en pratique

1- Anamnèse (phénocopies, début et évolution des signes,…)

2- Généalogie (DME familiale ou isolée ?)

3- Examen clinique complet (anomalies morphologiques…)

4- Prescription d’examens à visée diagnostique (caryotypes,…)

5- Evaluation du risque de récurrence

slide3

Anamnèse

  • les antécédents maternels avant et pendant la grossesse
  •  risques infectieux, métaboliques, toxiques…(cf. phénocopies)
  •  ATCD de fausse-couches
  • circonstances et déroulement de la grossesse
  •  hypofécondité, S. échographiques (biométries++)
  •  âge parental
  • accouchement et période périnatale
  •  biométries, dysmorphie, hypotonie, éveil,…
  • histoire posnatale
  •  développement neuromoteur, sensoriel et cognitif,
  • comitialité, comportement, croissance et morphologie…
  •  évolution de la symptomatologie+++
slide4

L’évaluation génétique en pratique

1- Anamnèse (phénocopies, début et évolution des signes,…)

2- Généalogie (DME familiale ou isolée ?)

3- Examen clinique complet (anomalies morphologiques…)

4- Prescription d’examens à visée diagnostique (caryotypes,…)

5- Evaluation du risque de récurrence

slide5

Arbre généalogique et symboles courants

I

1 2 3 4 5

II

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

III

IMG

12 SAG

1 2 3

Femme

Homme

Sexe non connu

Sujets hétérozygotes

Sujets atteints

Consultante

Grossesse de 12 semaines

d’aménorrhée gravidique

Enfant mort-né

Interruption Médicale de Grossesse

Fausse-couche

Vrais jumeaux

Sujet décédé

Union

Divorce

Consanguinité

Absence de descendance

Propositue ou

Cas Index

12 SAG

III3

Fig. 1

slide6

Rappels sur les maladies monogéniques

  • Dominance

= l’allèle muté entraine un phénotype à l’état hétérozygote

ou à l’état hémizygote

  • Récessivité

= l’allèle muté n’entraine pas de phénotype à l’état hétérozygote

mais l’entraine à l’état hémizygote

  • Pénétrance

= capacité de l’allèle muté à entrainer un phénotype

= pourcentage des sujets porteurs de l’allèle muté qui

présente le phénotype

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gamètes

50% enfants

malades

1 parent

malade

Hérédité

dominante

slide9

!

MAIS…

  • elles ont souvent une expressivité variable...

ex: M. de Charcot-Marie-Tooth, osteogénèse imparfaite...

  • elles ont parfois une expression pléiotropique...

ex: syndrome de Marfan, neurofibromatose,...

Rappels sur les maladies dominantes

  • peuvent atteindre de très nombreux sujets d’une même famille
  • sur plusieurs générations
  •  un sujet atteint a un parent atteint,
  •  risque de transmission de 50%,
  •  les formes homo ou hemizygotes sont plus sévères
  • elles peuvent avoir un caractère sporadique (néomutation)...
  • elles peuvent avoir une pénétrance incomplète...
  • certaines paraissent non-mendéliennes...
      • affections à mutations dynamiques
      • affections avec anomalies de l’empreinte parentale
slide10

NEUROFIBROMATOSE

tâches café-au-lait

neurofibromes cutanés

nodules de Lisch

tumeur cérébrale (gliome)

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gamètes

50% enfants

porteurs sains

(hétérozygotes)

1 parent

porteur sain

(hétérozygote)

Hérédité

récessive

slide13

gamètes

25% enfants

malades

2 parents

porteurs sains

(hétérozygotes)

Hérédité

récessive

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Rappels sur les maladies récessives

  • les parents d’un sujet atteint sont sains
  • affectent le plus souvent les sujets d’une même fratrie
  • sont favorisée par la consanguinité
  • dans une même famille la variabilité phénotypique est faible
  • le risque de récurrence lors des grossesses suivantes d’un couple
  • ayant eu un enfant atteint est de 25%
  • le risque de récurrence dans la descendance des collatéraux est
  • faible sauf,
  • --> en cas de consanguinité
  • --> pour la mucoviscidose et l’amyotrophie spinale infantile
  • --> pour des affections fréquentes dans certaines éthnies
  • incluent la plupart des maladies métaboliques (enzymopathies)
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gamètes

25% enfants

malades

(50% garçons

hemizygotes)

mère

conductrice

(hétérozygote)

Hérédité

récessive

liée au

chromosome X

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!

MAIS ne pas oublier les biais d’inactivation de l’X et les néo mutations….

Rappels sur les maladies liées à l’X

  • les mutations récessives:
      • n’entraînent la maladie que chez les hommes
      • sont transmises par des femmes saines
      • le risque de récurrence dans la descendance d’une

femme conductrice est de 25%

  • les mutations dominantes:
      • entraînent la maladie à la fois chez les hommes et les femmes
      • la maladie est toujours plus sévère chez les hommes
      • peuvent être létales chez les hommes (Rett, OFD,..)
  • le risque de récurrence dans la descendance des collatéraux
  • peut être élevé
  • il n’y a jamais de transmission père-fils
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Anomalie chromosomique déséquilibrée

Affection autosomique et récessive probable

Affection dominante et liée à l’X probable

Cas isolé d’une affection autosomique et récessive ?

Cas sporadique d’une affection dominante ?

Cas isolé d’une anomalie chromosomique ?

Les données généalogiques

  • recherche d’une consanguinité parentale;
  • origines géographiques, ethniques;
  • sexe ratio des fratries et dans la sévérité du phénotype;
  • recherche des antécédents familiaux
  •  fausse-couches, enfants mort-nés, handicaps psychomoteurs,
  • déficits sensoriels, comitialité, troubles psychiatriques, autres…
  • une structure familiale non contributive n’exclut pas une origine
  • génétique et inversement…
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L’évaluation génétique en pratique

1- Anamnèse (phénocopies, début et évolution des signes,…)

2- Généalogie (DME familiale ou isolée ?)

3- Examen clinique complet (anomalies morphologiques…)

4- Prescription d’examens à visée diagnostique (caryotypes,…)

5- Evaluation du risque de récurrence

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Génétique clinique

Impose un examen complet et méthodique

  • Tient compte de l’âge et du contexte familial
  • Intérêt des photographies
  • Recherche de critères majeurs mais aussi mineurs...
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Dimension (PC)

    • = microcéphalie

 Délétions chromosomiques (4p-, …)

 Phénocopies (alcool, phénylalanine, rubéole,…);

 M. métaboliques (aminoaciduries, SLO,…)

 S. de Rett, S. d’Angelman, Seckel…

= macrocéphalie

  • M. de surcharge (mucopolysaccharidoses,…)
  • S. de l’X fragile, FG synd.,…
  • Gigantisme (S. de Sotos, de Weaver)
  • Forme (craniosténoses et variation physiologiques)
  •  Dolichocéphalie
  •  Brachycéphalie (sut. coronales);
  • Plagiocéphalies (asymétriques);
  • Scaphocéphalie (sut. sagitale);
  • Trigonocéphalie (sut. métopique)

A/ TETE

slide22

A/ TETE

  • Anomalies du faciès

1- Etage supérieur

- Cheveux hypo, hypertrichose, alopécie, implantation, aspect...

- Front bombé, large, fuyant, rétraction temporale...

- Sourcils clairsemés, fournis, synophris,...

- Région péri-orbitaire comblement,...

- Distance interorbitaire hyper et hypotélorisme

- Fentes palpébrales orientation, dimension,...

- Canthis épicanthus, télécanthus,...

- Paupières ptosis, éversées, cils...

  • Globes oculaires forme (microphtalmie, anophtalmie..)
        •  situation (exophtalmie, enophtalmie..)
        •  coloration sclérotique
        •  iris (hétérochromie, aniridie..)
        •  motricité (strabisme, nystagmus, ophtalmoplégie..)
slide23

A/ TETE

  • Anomalies du faciès

2- Etage moyen

- Pommettes (malaire) hypoplasie, rétraction,...

- Philtrum longueur, relief,...

  • Bouche taille (macro, microstomie) et forme (lèvres, commissure,...)
  • Cavité orale palais (ogival, fente,...)
      •  langue (macroglossie, lobulée,...)
      •  gencives (fibromatose, pigmentation,...)
      •  dents (éruption, coloration, implantation, forme, nombre...)
  • Oreilles taille (microtie,...)
      • forme (dysplasique...)
      • implantation
      • pertuis prétragiens, tags,...
  • Nez racine / ensellure (déprimée, large, saillante,...
    •  arête (large, convexe, en bec,...)
    •  pointe (globuleuse, piriforme, bulbaire, aplatie,...)
    •  ailes (hypoplasiques,...)
    •  narines (antéversées...
    •  columelle (proéminente,...)
    •  cloison nasale (atrésie des choanes)
slide24

A/ TETE

  • Anomalies du faciès

3- Etage inférieur

  • Menton taille (micrognatie)
    •  position (retrognatie, prognatie,...)

B/ EXTREMITES

  • Mains

- Petites= acromicrie, brachymétacarpie,...

- Aplasie digitale= ectrodactylie...

  • Polydactylie préaxiale (rayon radial) ou postaxiale (hexadactylie...)
  • Fusion digitale= syndactylie
  • Déviation digitale = clinodactylie
  • Flexion fixée proximale = camptodactylie
  • Arthrogrypose
  • Anomalies spécifiques  gros pouce, adductus, baguette de tambour,...
  • Dermatoglyphes plis palmaires, coussinets pulpaires,...
  • Ongles  hypoplasiques, absences, épais, ....
slide25

Petits= acromicrie, brachymétatarsie,...

  • - Grands gigantisme (Sotos)

- Aplasie digitale= ectrodactylie...

  • Polydactylie préaxiale ou postaxiale
  • Fusion digitale= syndactylie (+++)
  • Déviation digitale = clinodactylie
  • Flexion fixée proximale = camptodactylie
  • Forme  plats, creux, dysplasiques (pied bot),...
  • Anomalies spécifiques  gros hallux
  • Dermatoglyphes plis capitonnés
  • Ongles  hypoplasiques, absences, épais, ....

B/ EXTREMITES

  • Pieds
  • Membres
  • Absence= phocomélie (tétramélie)
  • Petit = micromélie
  • déviation  cubitus valgus, genu valgum
  • Dysproportion  macrosquelle, asymétrie (hemihypertrophie), ...
  • Anomalies spécifiques  absence de rotule,...
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C/ THORAX et COU

  • Petit diamètre= dystrophie thoracique
  • - Court dysplasie spondyloépiphysaire
  • Sternum creux (pectus excavatum) ou en carène (p. carinatum)
  • Mammelons ombiliqués, surnuméraires, exageremment espacés
  • T. deformé  scoliose, chondrodysplasies...

D/ ORGANES GENITAUX

  • Ambiguité sexuelle
  • Absencede vagin +/- utérus (S. de Rokitanski)
  • Macroorchidie
  • Cryptorchidie
  • Micropénis
  • Scrotum bifide

E/ REVETEMENT CUTANE

  • Coloration
  • Proliférations  vasculaires (hémangiome), neuroectodermiques (NF1)
  • Tâches pigmentées
  • - Elasticité, fragilité, photosensibilisation,.....
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F/ Croissance staturo-pondérale

  • maigreur lipodystrophie, marasme,...
  • obésité générale, tronculaire,...

- petite taille harmonieuse ou non, notion de RCIU,...

- gigantisme Sotos...