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第六章 发热

第六章 发热. 第一节 概述 一、发热的概念 正常人：产热 = 散热 体温 37℃ 左右 昼夜波动＜ ±1℃ 发热（ fever ）：由于致热原的作用，使体温调定点上移，而引起的调节性体温升高，当体温超过正常值的 0.5℃ 时就称为发热。 Liebermeister 首先提出 二、体温升高的分类 1 、生理性体温升高. 生理性体温升高. 体温升高. 　发热（调定点上移）. 病理性体温升高. 过热（调定点不上移）. 2 、病理性体温升高.

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第六章 发热

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  1. 第六章 发热 第一节 概述 一、发热的概念 正常人：产热=散热 体温 37℃左右 昼夜波动＜±1℃ 发热（fever）：由于致热原的作用，使体温调定点上移，而引起的调节性体温升高，当体温超过正常值的0.5℃时就称为发热。 Liebermeister首先提出 二、体温升高的分类 1、生理性体温升高

  2. 生理性体温升高 体温升高 　发热（调定点上移） 病理性体温升高 过热（调定点不上移） 2、病理性体温升高 （1）发热 （2）过热（hyperthermia）：是体温调节障碍或 散热障碍、产热异常而引起的非调节性体温升高。

  3. 外致热原 发热激活物 致热原 体内产物 第二节 病因和发病机制 一、发热激活物 致热原：指具有致热性或致热成分的物质， 这种物质能引起人和动物发热。 　 发热激活物（fever activator）：能激活产内生致热原细胞，产生和释放内生致热原的物质。 外致热原和体内某些产物都是发热激活物。

  4. （一）外致热原 1、细菌 （1）革兰氏阳性菌 致热物：①全菌体 ②外毒素 如A型溶血性链球菌释放红疹毒素，葡萄球菌释 放肠毒素，白喉杆菌释放白喉毒素等。 （2）革兰氏阴性菌 致热物：①全菌体 ②肽聚糖 ③脂多糖（LipopoLysacchride,LPS）也称内毒素（endotoxin，ET）。耐热性很高，干热 160℃2h灭活。是血液制品和输液过程中的主要 污染物。

  5. 静脉注射大剂量ET引起双峰热 反复注射产生耐受热 ℃ t 0 （3）分枝杆菌 2.病毒 3.真菌 4螺旋体和疟原虫

  6. 白细胞致热原 内生致热原 内生致热原 （二）体内产物 1、抗原抗体复合物 2、类固醇 睾丸酮中间代谢产物—本胆烷醇酮 3、致炎物 尿酸结晶 内生致热原（endogenous pyrogen,EP）： 产内生致热原细胞在发热激活物的作用下，产生和释放的能引起体温升高的物质。 二、内生致热原 （一）内生致热原种类 1948年Beeson发现

  7. ℃ ℃ 0 t 0 t 双相热 单相热 EP类物质的来源，化学性质及其作用 1、白细胞介素—1（interleukin—1，IL—1） IL—1是在激活物的作用下，有单核细胞，巨噬细胞，内 皮细胞，星状细胞及肿瘤细胞等所产生和释放的多肽类物质， 分子量为17KD。有两种亚型： IL—1α IL—1β。 给动物静脉注射IL—1引起典型的发热反应。微量注射引 起单相热，大剂量注射引起双相热。多次注射不出现耐受， 70 ℃30min丧失活性。

  8. 2、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF） 小分子蛋白质，多种外致热原都可诱导巨噬细胞.淋巴细胞等产生和释放TNF。TNF有两种亚型：TNFα，TNFβ，两者具有相似的致热活性。 给动物静脉注射TNF引起明显发热反应。 小剂量注射引起单相热 大剂量注射引起双相热 多次注射不发生耐受 700C 30min丧失活性

  9. 3、干扰素（interferon,IFN）商品名：因福隆 一种抗病毒，抗肿瘤作用的蛋白质，主要由白细胞产生。有多种亚型，与发热有关的是IFNα和IFNγ 提纯的和人工重组的IFN在人和动物都具有一定的致热效应。IFN引起的是单相热。 反复注射产生耐受性。（临床意义） 600C 40min 灭活

  10. 4、白细胞介素—6（interLeukin-6，IL-6） 一种分子量为21KD的蛋白质，由单核细胞，成纤维细胞和内皮细胞分泌的细胞因子，ET，病毒，IL-1，TNF，血小板生长因子等都可诱导其产生和释放。 IL-6 有明显致热活性，能引起各种动物的发热反应 5、其它 巨噬细胞炎症蛋白-1（macrophage infLammatory protein-1,MIP-1） 睫状神经营养因子（cliliary neurotrophic factor，CNF） 内皮素（endothelin，ET） 白细胞介素-2（interleukin-2,IL-2） IL-8，IL-11等

  11. LPS LPS—SCD14 作用细胞受体 → 细胞活化 LPS—LBP → LBP （二）内生致热原的产生和释放 所有能产生和释放EP的细胞都称之为产EP细胞。包括单核细胞，巨噬细胞，内皮细胞，淋巴细胞，星状细胞及肿瘤细胞等。当这些细胞与发热激活物结合后即被激活，从而启动EP的合成。EP在细胞内合成后即可释放。 以脂多糖（LPS）为例，概要说明EP的产生和释放。 LPS激活产EP细胞可能有三种方式： 1、在上皮细胞和内皮细胞

  12. 启动细胞 内激活 LPS LPS-LBP+mCD14→LPS.LBP.mCD14→ LBP 2、在单核细胞，巨噬细胞 3、较大剂量的ＬＰＳ可不通过ＣＤ１４途径直接激活单核巨噬细胞。 　 ＬＰＳ信号转入细胞内，经一种跨膜蛋白将信号通过信号转导途径，激活核转录因子（ＮＦ－ＫＢ）启动ＩＬ－１，ＴＮＦ，ＩＬ－６等细胞因子的基因表达，合成ＥＰ再释放入血。

  13. 正调节中枢　　POAH 发热体温调节中枢 负调节中枢　 VSA、MAN 三、发热时的体温调节机制 （一）体温调节中枢 视前区下丘脑前部 （preoptic anterior hypothalamus,POAH） 腹中膈（ventral septal area,VSA） 中杏仁核（medial amydaloid nucleus,MAN）

  14. OVLT区 毛细血管 巨噬细胞 巨噬细胞 EP POAH 神经元 POAH神经元 第三脑室 视上隐窝 视神经交叉 图6—1 OVLT在发热发病学中的作用

  15. 膈下迷走Ｎ 体温调 节中枢 ＰＧＥ２ 肝脏巨 噬细胞 致热原→ → EP 发热 + (二）致热信号传入中枢的途径 １、EP通过血脑屏障转运入脑 ２、EP通过终板血管器作用于体温调节中枢　 终板血管器（organum vasculosum laminate terminalis,OVLT） ① EP通过OVLT有孔毛细血管直接入脑。 ② EP被分布在OVLT的巨噬细胞，神经胶质细胞膜受体识别结合，产生发热介质等新的信息，再传入POAH。 3、EP通过迷走神经将信号传入体温调节中枢

  16. （三）发热中枢调节介质 １、正调节介质 （１）前列腺素Ｅ（prostaglandinE，PGE） （２）Ｎａ＋／Ｃａ２＋比值 ＥＰ→下丘脑Ｎａ＋／Ｃａ２＋比值↑→cAMP↑→调定点上移 （３）环磷酸腺苷（cAMP） （４）促肾上腺皮质激素释放激素（corticotrophin releasing hormone,CRH） （５）一氧化氮（nitric oxide,NO）：①　②　③ 6-16

  17. ２、负调节介质 （１）精氨酸加压素（arginine vasopressin ， AVP）又称ADH或VP。AVP可抑制发热反应： ① 减弱由ＥＰ引起的升温反应。 ② 抑制产内生致热原细胞，减少ＥＰ的生成与释放。 ③ 降低ＯＶＬＴ毛细血管对ＥＰ的通透性。 （２）黑素细胞刺激素（α－melanocyte-stimulating hormone,α-MSH）：是由腺垂体分泌的多肽激素，具有解热作用。① 动物脑室内或静脉内注射α－ＭＳＨ都有解热作用　

  18. ②作用位点可能在脑室中隔区。 　 ③α－ＭＳＨ的解热作用与增强散热有关。　　 ④ 内源性α－ＭＳＨ能够限制发热的高度和持续时间。 　⑶脂皮质蛋白-1（Lipocortin-1):是一种钙依赖性磷酯结合蛋白。糖皮质激素发挥解热作用依赖脑内脂皮质蛋白-1的释放。 3、内生致冷原（endogenous cryogen, EC):在尿中发现的一种具有解热作用的物质。 4、热限：发热时体温升高极少超过41˚C，即使增加致热原的剂量，发热效应也不再增强，体温上升被限定在一定的高度，这种现象称为热限。

  19. 控 制 系 统 调 节 键 调 节 器 温度感受器 热效神经元 （散热） 冷效神经元 （产热） 体 温 调定点37℃ 体温调节中枢 POAH 四、体温调节的方式及发热的时相 上移 抑制↓ 升高 兴奋↑ 下移 兴奋↑ 抑制↓ 下降 图6—2 类似空调的体温调节示意图 （调定点正常值设定在37 ℃）

  20. OVLT 发热激活物 产EP细胞 EP 下丘脑POAH 直接 正调节介质 + 负调节介质 － 调定点上移 交感神经 运动神经 皮肤血管收缩 骨骼肌紧张、寒战 产热↑ 散热↓ 体温上升 图 6—3 发热的机制示意图 （一）发热的机制

  21. 发热激活物作用于机体的产内生致热原细胞使其产生和释放内生致热原（EP）。血液循环中的EP进入脑内到达体温调节中枢的途径有三种：发热激活物作用于机体的产内生致热原细胞使其产生和释放内生致热原（EP）。血液循环中的EP进入脑内到达体温调节中枢的途径有三种： ①EP通过血脑屏障转运入脑。 ②EP通过终板血管器（OVLT）作用于体温调节中枢。 ③EP通过迷走神经向体温调节中枢传递发热信号。在POAH或 OVLT附近，引起中枢发热正调节介质的释放，后者相继作用于相应的神经元，使调定点上移。由于调定点高于中心温度，体温调节中枢乃对产热和散热进行调整。发出指令经交感神经引起皮肤血管收缩和血流减少，使散热减少。经运动神经引起骨骼肌紧张、寒战，使产热增加。从而把体温升高到与调定点相适应的水平。在体温上升的同时，负调节中枢也被激活，产生负调节介质，进而限制调定点的上移和体温的上升。正负调节相互作用的结果决定体温上升的水平。

  22. （二） 发热的过程 1、体温上升期（寒战期） 热代谢特点：产热 ↑ >散热↓ 体温上升 临床表现： 恶寒，皮肤苍白，鸡皮疙瘩， 寒战等。 2、高温持续期（高峰期） 热代谢特点： 产热↑=散热↑ 体温高水平波动 临床表现： 酷热，皮肤发红，皮肤口唇干躁。 3、体温下降期（退热期） 热代谢特点： 散热↑>产热 ↓ 体温下降 临床表现： 大量出汗，皮肤潮湿，严重可脱 水。

  23. 第三节 代谢与功能的改变 ㈠物质代谢的改变 体温每升高1˚C，基础代谢率提高13%。机体的代 谢改变主要是分解代谢增强。 1、糖代谢 2、脂肪代谢 3、蛋白质代谢 4、水盐及维生素代谢

  24. （二） 生理功能改变 1、中枢神经系统功能改变 2、循环系统功能改变体温每上升1˚C，心率约增加18次/min。 3、呼吸功能的改变 4、消化功能改变 （三） 防御功能改变 1、抗感染能力的改变 2、对肿瘤细胞的影响 3、急性期反应

  25. 第四节 防治的病理生理基础 一、治疗原发病，迅速采取消除致热原的措施。 二 、发热的 一般处理。 三、 解热适应症 1、高热病例（>40 ˚C） 2、心脏病患者 3、妊娠期妇女 四、解热措施 1、药物解热 ⑴水杨酸盐 ⑵类固醇类如糖皮质 激素 ⑶中草药 2、物理降温

  26. 第六章测试题 一、概念、名词解释 1、发热 2、过热 3、发热激活物 4、内生致热原 二、问答题 1、内生致热原的种类、来源，化学性质及其作用的特点是什么？ 2、以 LPS 为例，概要说明EP的产生和释放的机制？ 3、发热的体温调节机制（发热的机制）是什么？ 4、发热过程分几个时期，各期的热代谢特点及主要临床表现是什么？

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