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第二十三章 移植免疫

第二十三章 移植免疫. （ Transplantation Immunology ）. 移植免疫学的发展史. 1596年，意大利外科医生成功进行最早一次成功的自体组织移植. 19世纪初，尝试异体皮肤移植,但因排斥而失败。 1940年， Medewar 证实了同种异体移植排斥是一种免疫现象. 1954年，美国医生 Murray 在单卵双生姐妹间进行肾移植获得成功。 1962年，应用 HLA 分型技术选择合适的供体，第一次用无亲缘关系的供体肾进行异体移植，获得成功。 80年代初，由于环孢素 A 等应用，明显提高了器官移植的成功率，器官移植已广泛应用于临床。. 概念 ：

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第二十三章 移植免疫

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  1. 第二十三章 移植免疫 （ Transplantation Immunology ）

  2. 移植免疫学的发展史 • 1596年，意大利外科医生成功进行最早一次成功的自体组织移植. • 19世纪初，尝试异体皮肤移植,但因排斥而失败。 • 1940年，Medewar证实了同种异体移植排斥是一种免疫现象. • 1954年，美国医生Murray在单卵双生姐妹间进行肾移植获得成功。 • 1962年，应用HLA分型技术选择合适的供体，第一次用无亲缘关系的供体肾进行异体移植，获得成功。 • 80年代初，由于环孢素A等应用，明显提高了器官移植的成功率，器官移植已广泛应用于临床。

  3. 概念： 移植是用手术或其他方法将细胞、组织或器官从原部位移植到自体或异体的一定部位，以替代或补偿移植部位所丧失的结构与功能。 移植物(graft) 供者(donor) 受者(recipient) 不同个体间移植常引起受者对移植物的免疫排斥应答，移植免疫学是研究排斥反应发生的机制，如何防治排斥反应的发生以维持移植物的正常功能和长期存活。

  4. 分类： (一)根据供、受者间遗传背景的差异 1、自体移植(autograft) 2、同种同基因移植(syngraft) 3、同种异基因移植(allograft)：最常见 4、异种移植(xenograft) (二)根据移植物在受者体内所植部位不同 1. 原位移植 2. 异位移植 （三）根据移植物的形态结构不同 器官、组织、细胞、基因移植

  5. 第一节 同种异型排斥反应的识别机制一、同种异型排斥反应的特点 （一）应答特点： 区别“自己”与“非己” 记忆性 特异性 小鼠皮肤移植实验 A → A - A → B + A → [B] ++ C → [B] +   [B] ——接受过首次 移植的受者

  6. 靶抗原 1.主要组织相容性抗原（MHC分子） 人--HLA 鼠--H-2 遗传特征： 单倍型遗传 共显性 高度多态性 2.次要组织相容性抗原（mH） A1 → A2 - A → B + A/B → （A×B）F1 - （二）同种异型移植排斥反应的靶抗原 近交系小鼠移植实验：

  7. 2、不同T亚类识别不同MHC分子 混合白细胞反应(MLR) 同种异型MHC-Ⅰ类分子 → CD8+T细胞→杀伤效应 同种异型MHC-Ⅱ类分子 → CD4+T细胞→分泌CK 1、受者T介导 实验依据： A → B’ ++ 淋巴细胞可转移性 A → D - T介导 B’——输入了[B]的T, D ——T细胞缺陷的裸鼠 （三）同种异型移植排斥反应的细胞学基础

  8. 二、同种异型抗原的识别机制 1、直接识别： • 受者T细胞识别移植物细胞表面MHC分子。 • 交叉识别：供者的同种异型MHC分子和外来抗原肽所形成的表位及自身MHC分子和外来抗原肽所形成的表位具有相似性。 • 受者体内有1%--10%的T细胞能识别同种异型MHC抗原，故排斥反应非常强烈。

  9. 2、间接识别： 受者T细胞识别经过受者APC加工处理的，来源于供者MHC分子-抗原肽的表位。

  10. 受

  11. 第二节 同种异基因移植排斥的类型及其效应机制第二节 同种异基因移植排斥的类型及其效应机制 排斥反应的类型： • 宿主抗移植物反应（HVGR）：受者对供体器官产生的排斥反应。 • 移植物抗宿主反应 (graft versus host reaction, GVHR) ：移植物中的淋巴细胞对宿主的组织抗原产生免疫应答并引起组织损伤。

  12. 宿主抗移植物排斥反应的类型 1．    超急排斥反应 2．    急性排斥 3．    慢性排斥反应

  13. 超急排斥反应 • 机制：受者体内存有抗供者移植物的预存抗体，与抗原结合，激活补体和凝血系统,导致血管内凝血。 • 预存抗体来自：供受者之间ABO 血型不合；受者反复多次输血、妊娠或既往增作过某种移植。

  14. 急性排斥反应 效应机制： 1、  CD4+细胞活化 → 迟发型超敏反应 2、  CD8+CTL的直接杀伤 3、 体液免疫效应

  15. 慢性排斥反应 • 急性排斥细胞坏死的延续 • 炎性细胞相关的慢性炎症 • 抗体和细胞介导的内皮损伤，管壁增厚和间质纤维化

  16. GVHD • 发生条件： 1） 宿主与移植物之间的组织相容性不同 2） 移植物中含有足量免疫活性细胞 3） 宿主处于免疫无能或免疫功能严重缺损 • 机制 ：骨髓移植物中的成熟T细胞被宿主的异型组织相容性抗原所激活，增生分化为效应细胞，这些激活的效应细胞在受者体内移动，对宿主组织器官发动免疫攻击，导致GVHD。 • 临床症状：食欲不振、消化不良、腹泻、黄疸和皮疹，严重者导致死亡。

  17. 第三节同种异型移植排斥的防治 一、选择组织型别相配的供者： 1）ABO血型必须符合 2）HLA 配型： • HLA-A，HLA-B相配的位点越多，存活率 越高 • HLA-DR是否匹配很重要 • 受者HLA-DR的类型对移植物存活的影响 很大，它诱导T 细胞应答 • 近交程度高人群间易相配

  18. 二、免疫抑制药物 • 1.药物：CsA、Fk506 机制：阻断T细胞活化过程中IL-2的转录 • 2.单克隆抗体：抗CD3单抗 1)活化补体溶解T细胞 2)通过结合T细胞易于被巨噬细胞吞噬 • 3.血液净化 ：去除已存在的抗体

  19. 三、诱导移植耐受 • 1. 给供者输入合成多肽或供者可溶 性MHC分子 • 2．阻断协同刺激信号 供者输入CTLA-4 • 3．阻断CD40-CD40L，CD2-LFA3， 诱导T无能

  20. 异种移植的特殊免疫学问题 • 1 人体内存在针对动物细胞表面多糖分子的天然IgM 抗体，导致超急排斥反应。 通过向猪受精卵导入人衰变加速因子（DAF）编码基因，培育出表达这一人补体调节蛋白的转基因猪，成功地克服异种移植超急排斥反应。

  21. 异种移植的特殊免疫学问题 • 2. 迟发性异种移植排斥反应可能由NK细胞和巨噬细胞介导，涉及大量参与炎症反应的细胞和因子，及相关基因的激活和表达。 通过向猪受精卵导入人NK细胞抑制性受体的配体基因，已证明可大幅度降低排斥反应。

  22. 异种移植的特殊免疫学问题 • 3．急性及慢性异种移植排斥反应主要由T细胞介导。反应强烈，常规免疫抑制方案通常无效

  23. 小结： 掌握同种异基因移植排斥的本质。 熟悉T细胞对同种异基因的直接识别和间 接识别 熟悉同种异基因移植排斥反应的类型和 机制、防治

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