美金刚

美金刚 主讲：周磊取材：武强制作：陈正锁

人家还小啦~~~ 尼玛，也不是我们“美女与金刚组合”!!!! 没错，我才是今天的主角

PD&AD简介： • PD：又名震颤麻痹 • 黑质纹状体通路的退变 • 神经系统退行性疾病。 • 四大特征： • 颤：静止性震颤 • 僵：肌肉僵直 • 缓：行动迟缓 • 偏：姿势失衡

AD：又名老年痴呆症； • 中枢神经系统进行性、退行性疾病 • 障碍等；AD在痴呆症中占到75%； • 主要表现： • 渐进性记忆障碍 • 认知功能障碍 • 人格改变及语言健康脑痴呆脑 • 大体分为分类：散在性（不明原因） • 原发性（有家族遗传倾向） • 也有其他一些说法，比如：血管性痴呆；淀粉样痴呆…… • 严重影响社交、职业与生活功能 • 给家人和社会带来沉重负担

天才大脑痴呆之后 再也握不住的拳头 AD PD 2014/9/1

从金刚烷说起 金刚烷化学式： C10H16 系统命名：三环[3.3.1.13,7]癸烷中文名：金刚烷英文名：Adamantane 性质：无色晶状固体，有樟脑气味。化学性质稳定，对光稳定，亲油性强，天然存在于石油中,它是分子式为C10H16的异构体中最稳定的。三环[3.3.1.1(3.7)]癸烷四氢化双环戊二烯金刚烷

苯环能起典型的亲电取代反应，如烷基化硝化、卤化等亲电反应。苯环能起典型的亲电取代反应，如烷基化硝化、卤化等亲电反应。与苯环性质比较人们设想，如果把金刚烷环当作苯环来看待，那么金刚烷的衍生物数目将会比苯的衍生物还要多，形成一个庞大的家族,这个家族的许多化合物具有很好的性能而被广泛应用。金刚烷则起亲核取代反应，例如发生烷基化、硝化、卤化等亲核反应。

从发现金刚烷胺的抗病毒作用开始，金刚烷及其衍生物的研究迅速开展，几乎已经成为一门独立的学科——金刚烷化学从发现金刚烷胺的抗病毒作用开始，金刚烷及其衍生物的研究迅速开展，几乎已经成为一门独立的学科——金刚烷化学 ………… 2014/9/1

抗病毒作用 1 金刚烷衍生物类药物用途 • 神经退行性疾病（PD、AD、HD） 2 • 慢性丙型肝炎(CHC)的治疗 3 • 其他用途（可卡因脱瘾，高血压） 4

1.大多应用于老年痴呆症的治疗,首个用于治疗中-重度AD的NMDA拮抗剂1.大多应用于老年痴呆症的治疗,首个用于治疗中-重度AD的NMDA拮抗剂 2.对震颤麻痹症状有缓解作用，疗效优于抗胆碱药。主要作用机制：加强突触前合成和释放多巴胺(DA)，减少DA的重吸收，但仅用于锥体外系疾病引起的震颤麻痹，也可用于血管性痴呆的治疗，促进周围神经儿茶酚胺的合成和抑制再摄取，对胆碱能神经有复活作用。

1960s 美金刚最初作为一种降血糖进行研制 ，不过其降糖作用难以令人满意；Later 德国Merz公司发现了美金刚的中枢神经系统活性；1986 美金刚作为一种痴呆治疗药物进入临床试验；1989 德国上市,同年，美金刚的NMDA受体抑制作用被发现；2000年6月，Merz和Forest公司宣布在美国共同开发美金刚来治疗AD及其他中枢神经系统疾病；2002 经EMEA批准在欧盟国家上市；2003年10月，FDA批准美国Forest公司的美金刚用于治疗中度、重度阿尔茨海默病，商品名为“Namenda” ；2005年8月18日美国森林制药公司盐酸美金刚口服溶液2006年9月12日丹麦灵北制药公司的美金刚进入中国市场商品名为“易倍申(Ebixa)”；2007年 Forest制药公司的Namenda销售额为8.3亿美元；Berz制药公司Ebixa销售额3.04亿美元；美金刚发展历程 ………

美金刚的作用 美金刚能拮抗烟碱样症状，可能作用机理是，通过作用于Ach 受体- 离子通道复合物来抑制烟碱能受体以及中枢性肌松弛，对神经肌肉接头传导产生可逆性的抑制，由于美金刚具有多巴胺能作用并能抑制单胺氧化酶的活性，从而能够抑制周围神经的高频颤动( 如肌颤、惊厥和全身震颤)。另据文献报道美金刚还能减弱伸肌和屈肌的反应兴奋性。

NMDA受体即为N-甲基-D-天冬氨酸受体。是离子型谷氨酸受体的一个亚型，在神经系统发育过程中发挥重要的生理作用.功能性的NMDA受体为NR1亚单位与多个NR2亚单位共同形成四聚体（或五聚体）。NR1是构成离子通道的基本亚单位；NR2是调节亚单位，不同NR2组成的NMDA受体表现出不同的脑内受体的空间构想分布与生理学特性。NMDA受体即为N-甲基-D-天冬氨酸受体。是离子型谷氨酸受体的一个亚型，在神经系统发育过程中发挥重要的生理作用.功能性的NMDA受体为NR1亚单位与多个NR2亚单位共同形成四聚体（或五聚体）。NR1是构成离子通道的基本亚单位；NR2是调节亚单位，不同NR2组成的NMDA受体表现出不同的脑内受体的空间构想分布与生理学特性。

发病机制 • 由谷氨酸激活的NMDA受体是诱导LTP（长时程增强）的关键。（镁离子正常情况下抑制）过度激活引起神经毒性 • 在阿尔茨海默病患者的大脑中，升高的谷氨酸水平有可能导致细胞膜的部分去极化，Ca2+通过NMDA受体内流增加，从而产生“背景噪音”,持续升高的钙离子水平还会导致神经变性

美金刚作用机制 1.病理状态下未受控制的突触前谷氨酸持续释放 2.美金刚与NMDA受体通道结合，并将其阻断 3.微摩浓度的谷氨酸导致突触后去极化受限 4.这样的作用不足以让美金刚离开NMDA受体通道 5.NMDA通道在静息状态下仍处于阻断状态

临床试验 • 但试验资料显示，研究剂量的( 3 0 mg/d- 1) NMDA 受体拮抗剂美金刚对慢性幻肢痛无效。 • 在轻到中度血管性痴呆的患者中，连续服用美金刚20mg/d可以改善认知力，保持总体的功能和行为不恶化。 • 美金刚用于治疗青光眼、中风、中枢神经系统外伤、帕金森病、肌萎缩侧索化、癫痫症、药物依赖和长期疼痛的安全性和疗效的研究正在进行中。

通过临床试验, 已经证实了美金刚的疗效和安全性。发现它对各种痴呆症均有疗效, 被认为是一个有前途的治疗痴呆症( 尤其是阿尔茨海默病) 的神经保护类药物。 • 美金刚在为数众多的中枢神经系统病变方面有潜在的疗效,除了痴呆症外, 还包括中风、中枢神经系统外伤、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、癫痫症、药物依赖和长期疼痛

血药浓度 - 时间曲线及药代动力学参数 达峰时间（Tmax）为3-8小时，食物不影响美金刚的吸收。在10-40 mg剂量范围内的药代动力学呈线性。

单次口服后的主要药代动力学参数

药代动力学 • 美金刚的绝对生物利用度约为100％，10-40 mg剂量范围内的药代动力学呈线性。血浆蛋白结合率为45％　 • 在人体内，约80％以原形存在。在人体内的主要代谢产物为N-3,5-二甲基-葡萄糖醛酸甙、4-羟基美金刚和6-羟基美金刚的同质异构体混合物以及1-亚硝基-3,5-二甲基-金刚烷胺　 • 平均84％的本品在20天内排出体外，99％以上经肾脏排泄　　 • 本品的消除半衰期(t1/2)为60-100小时。在肾功能正常的志愿者中，总体清除率（Cltot）为170 mL/min/1.73 m2

Thank you！ 主讲：周磊取材：武强制作：陈正锁 2014/9/1

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