Allerjik Inflamasyonda Eozinofiller nemli midir

1. Allerjik Inflamasyonda Eozinofiller �nemli midir? Do�.Dr.A.Zafer �ALISKANER

4. Birinci g�n

5. Birinci g�n

6. Sonu�

7. Ehrlich P. Ueber die specifschen granulationen des Blutes. Arch Anat Physiol LPZ 1879;3:571. 17 Ocak 1879 �Berlin Physiological Society� 1889: Astim 1891: Ankilostomiazis 1892: Prurigo, ps�riazis, pemfigus 1893: Maligniteler 1898: Trisinozis

8. Eozinofiller ve Astim Filley WV, Holley KE, Kephart GM, Gleich GJ. Identification by immunofuorescence of eosinophil granule major basic protein in lung tissues of patients with bronchial asthma. Lancet 1982;2:11�16. Frigas E, Gleich GJ. The eosinophil and the pathophysiology of asthma. J Allergy Clin Immunol 1986;77:527�537.

9. Eozinofillerin EFFEKT�R fonksiyonlari

10. Astim tedavisinde YENI stratejiler

18. Eozinofiller �nemli h�crelerdir

19. �zellikle 2004 yili ve sonrasi �alismalar, astim ve allerjik hastaliklarda eozinofillerin rolleri ile �yeniden� ilgilenmeye baslamistir.

22. Bir�ok h�cre tipi, mediat�r ve resept�r�n kompleks iletisimi...

23. Bir�ok h�cre tipi, mediat�r ve resept�r�n kompleks iletisimi...

24. B�yle kompleks bir olayda Bir h�cre, mediat�r ya da resept�r�n ��NEMINI� ne belirler?

25. Allerjik inflamasyonda Klinisyen ya da arastirmaci i�in �NEMLI olan nedir?

26. Inflamasyonu kontrol altina almak !

27. Inflamasyonu kontrol altina almak i�in Eozinofilleri hedefleyen yaklasimlar yeterli midir?

28. G�ncel tedavilerin hedefi sadece eozinofiller midir ? KS ler etkilerini sadece eozinofiller �zerinden mi ger�eklestirir? Ya da ;

29. Inflamasyonun kontrol� konusunda �nemli bir problem ...

32. Allerjik inflamasyonun kontrol�nde hedef eozinofiller mi olmalidir?

33. Yoksa �eozinofil aktivasyonu� �ncesi basamaklarin kontrol altina alinmasi mi?

34. Allerjik inflamasyonu �NLEMEK ya da T�m bulgulariyla KONTROL ALTINA ALMAK m�mk�n m�?

35. Allerjik inflamasyonu �NLEYEN ya da T�m bulgulariyla KONTROL ALTINA ALABILEN bir h�cre, �NEMLI h�cre (?)...

36. Hangi H�CRE ? ya da Hangi MEDIAT�R ? ya da Hangi RESEPT�R ?

37. Allerjik inflamasyonun baslatilmasi ve kontrol� multifakt�riyeldir: H�creler Membran resept�rleri Mediat�rler Hedef doku �zellikleri Genetik �zellikler

38. Bir h�cre ve bir hastalik arasindaki nedensel iliski kurabilmek... Multifakt�riyel ve bir�ok h�crenin rol oynadigi allerjik inflamasyonda, bir h�cre tipinin �nemli oldugunu kanitlayabilmek olduk�a zordur.

40. Modifiye KOCH VARSAYIMLARI Hastalik (+) deneklerde, sorgulanan h�crenin sayisi saglikli kontrollere g�re fazladir. Sorgulanan h�cre, saglikli deneklere verildiginde hastalik bulgulari ortaya �ikar. Hastalik (+) deneklerden, sorgulanan h�crelerin uzaklastirilmasi ile, hastalik bulgulari ortadan kalkar.

41. Modifiye KOCH VARSAYIMLARI Hastalik (+) deneklerde, sorgulanan h�crenin sayisi saglikli kontrollere g�re fazladir. Sorgulanan h�cre, saglikli deneklere verildiginde hastalik bulgulari ortaya �ikar. Hastalik (+) deneklerden, sorgulanan h�crelerin uzaklastirilmasi ile, hastalik bulgulari ortadan kalkar.

42. Modifiye KOCH VARSAYIMLARI Hastalik (+) deneklerde, sorgulanan h�crenin sayisi saglikli kontrollere g�re fazladir. Sorgulanan h�cre, saglikli deneklere verildiginde hastalik bulgulari ortaya �ikar. Hastalik (+) deneklerden, sorgulanan h�crelerin uzaklastirilmasi ile, hastalik bulgulari ortadan kalkar.

43. Bu varsayimlarin hepsini dogrulayan bir h�cre �NEMLI bir h�credir...

46. Allerjik havayolu inflamasyonunda dendritik h�cre sayisi artmistir:

47. Hava yolu mukozasi BAL sivisi ve Mediastinal lenf nodlarinda

48. Naive fareye, antijenle karsilasmis (antigen-pulsed) DH verilirse astim bulgulari ortaya �ikar:

49. OVA-pulsed mDH verildikten sonra OVA inhalasyonu; OVA ya sensitizasyon Belirgin Th2 cevabi Eozinofilik hava yolu inflamasyonu Goblet h�cre hiperplazisi Hava yolu hiperreaktivitesi

50. Hatta; OVA inhalasyonu yapilmasa bile, sadece tekrarlayan �OVA-pulsed DH� enjeksiyonlari eozinofilik hava yolu inflamasyonuna neden olabilmektedir. Intrensek astim patogenezi?

51. Dendritik h�creleri elimine edilmis �sensitize� farede allerjen inhalasyonu astim bulgularina neden olmaz:

52. OVA ile sensitize edildikten sonra, DH �leri elimine edilen farede; OVA inhalasyonu astim bulgularina neden olmaz. Th2 effekt�r sitokin d�zeyleri d�ser.

53. CD11c-difteri toksin resept�r� transjenik fare modelinde ise SELEKTIF olarak hava yolu DH lerinin elimine edilmesi HAVA YOLLARINDAKI EOZINOFILLERIN GOBLET H�CRE HIPERPLAZISININ HAVA YOLU HIPERREAKTIVITESININ TAMAMEN ortadan kalkmasina neden olmaktadir.

54. Ayni modelde eozinofiller ?

55. Eozinofillerin Modifiye Koch varsayimlarininTAMAMINI karsilamadigi g�sterilmistir.

56. Fare modeli ile elde edilen sonu�lar insana adapte edilebilir mi?

57. Koch varsayimlarini insan �zerinde uygulamak ise etik olarak m�mk�n degildir...

58. huSCID fare modeli:�humanized severe combined immunodeficiency mouse� SCID mutasyonu olan farelere transfer edilen insan h�creleri rejeksiyona ugramaz. Bu sayede insan h�crelerinin fonksiyonlarini in-vivo olarak �alismak m�mk�n olur. Allerjik inflamasyon modelinde; akar allerjisi olan insanlardan alinan MN h�creler ya da k�lt�re moDH �ler huSCID farelere verilir.

59. huSCID fare modeli:�humanized severe combined immunodeficiency mouse� SCID mutasyonu olan farelere transfer edilen insan h�creleri rejeksiyona ugramaz. Bu sayede insan h�crelerinin fonksiyonlarini in-vivo olarak �alismak m�mk�n olur. Allerjik inflamasyon modeli: Akar allerjisi olan insanlardan alinan MN h�creler ya da k�lt�re moDH �ler huSCID farelere verilerek...

60. huSCID fare modelindeModifiye Koch varsayimi - 1 Akar allerjisi olan insandan alinan periferik kan MN h�creleri, SCID fareye transfer edilince; Hava yollarinda inflamasyon Ve bu inflamatuvar alanda �insan DH infiltrasyonu�

61. huSCID fare modelindeModifiye Koch varsayimi - 2 SCID fareye, akar allerjisi olan insandan T lenfositler transfer edilir ve �Der p 1-pulsed� DH�ler intratrakeal olarak verilirse; Insan Th2 h�cre sayisi ? Hava yollarindaki inflamasyon alani ? Insan IgE sekresyonu ?

62. Bu olayin DH �lerin lenf nodlarina migrasyonu ile ger�eklestigi CCR7 ligant blokaji ile g�sterilmistir.

63. huSCID fare modelindeModifiye Koch varsayimi - 3 Insan DH �lerini in-vivo olarak (farede) ortadan kaldirmak bug�n i�in teknik olarak m�mk�n degildir. KS �lerin allerjik inflamasyondaki etkinligi, DH �zerine olan etkilerine de baglidir...

64. huSCID fare modelindeModifiye Koch varsayimi - 3 Kortikosteroidler hava yollarinda DH �lerin Hem sayisini, Hem de fonksiyonlarini azaltmaktadir.

65. Dendritik h�crelerin allerjik inflamasyondaki yeri eozinofillerin �ok �zerindedir.

66. IL-4 IL-5 IL-9 IL-13 GM-CSF

67. IL-4 IL-5 IL-9 IL-13 GM-CSF

68. IL-4 IL-5 IL-9 IL-13 GM-CSF

70. Naive T lenfositlerin Th2 y�n�nde POLARIZASYONU i�in ANTIJEN SUNAN H�CREye gerek vardir.

71. Dendritik h�cre allerjenle karsilasan ilk h�credir; primer ve sekonder imm�n yanitlarin akibetini belirler.

72. An integrated overview of DC and CD4 T cell migration during primary and secondary immune responses. Antigen is taken up by DCs across the mucosal impermeable barrier. Mucosal DCs continuously migrate from the lungs to the mediastinal lymph nodes (MLNs), at the same time undergoing functional maturation to stimulate naive T cells. In the presence of inflammation, this process is amplified, enhancing the likelihood that pathogenic substances will be presented to recirculating naive T cells or central memory Tcm cells. At the same time, DC maturation will be fully induced. Allergens can induce maturation of DCs in the absence of inflammation through the epithelial release of GM-CSF. When mature DCs arrive in the MLN, they select specific T cells from the polyclonal repertoire of cells that migrates through the high endothelial venules (HEVs) and T cell area. Within 4 days, this will lead to clonal expansion of antigen-specific T cells, with some cells undergoing eight cell divisions within this time. When a T cell has acquired a certain threshold number of divisions (>3�4 divisions), it will downregulate expression of CD69 and leave the MLN, to become either a Tcm cell or an effector T cell. This is where migration pathways separate, and consequently the anatomical requirements for reactivation diverge. The Tcm cells will extravasate in other nondraining nodes and spleen, and will eventually accumulate in the spleen over time. Reactivation of these cells will therefore only occur in central lymphoid organs. By contrast, effector T cells will extravasate in peripheral sites of inflammation, including the lung when the original inflammation is still present. In contrast to naive T cells that are excluded from lung tissues, these effector T cells can be stimulated by local airway DCs to exert their effector function. An integrated overview of DC and CD4 T cell migration during primary and secondary immune responses. Antigen is taken up by DCs across the mucosal impermeable barrier. Mucosal DCs continuously migrate from the lungs to the mediastinal lymph nodes (MLNs), at the same time undergoing functional maturation to stimulate naive T cells. In the presence of inflammation, this process is amplified, enhancing the likelihood that pathogenic substances will be presented to recirculating naive T cells or central memory Tcm cells. At the same time, DC maturation will be fully induced. Allergens can induce maturation of DCs in the absence of inflammation through the epithelial release of GM-CSF. When mature DCs arrive in the MLN, they select specific T cells from the polyclonal repertoire of cells that migrates through the high endothelial venules (HEVs) and T cell area. Within 4 days, this will lead to clonal expansion of antigen-specific T cells, with some cells undergoing eight cell divisions within this time. When a T cell has acquired a certain threshold number of divisions (>3�4 divisions), it will downregulate expression of CD69 and leave the MLN, to become either a Tcm cell or an effector T cell. This is where migration pathways separate, and consequently the anatomical requirements for reactivation diverge. The Tcm cells will extravasate in other nondraining nodes and spleen, and will eventually accumulate in the spleen over time. Reactivation of these cells will therefore only occur in central lymphoid organs. By contrast, effector T cells will extravasate in peripheral sites of inflammation, including the lung when the original inflammation is still present. In contrast to naive T cells that are excluded from lung tissues, these effector T cells can be stimulated by local airway DCs to exert their effector function.

73. Allerjik inflamasyonda diger antijen sunabilen h�creler ? B lenfositler Makrofajlar Epitelial h�creler Eozinofiller

74. Eozinofiller MHC klas II ve ko-stimulatuvar molek�lleri eksprese edebilirler.

75. Eozinofiller DH ler gibi mediastinal lenf nodlarina (antijen sunumu i�in) migrasyon yapabilirler.

76. Eozinofiller Duyarli farelere eozinofillerin verilmesi Th2 cevaplari amplifiye eder.

77. ANCAK: Eozinofiller Th2 cevaplari baslatamazlar. OVA inhalasyonu sonrasi, akcigerlerden alinan eozinofillerin, �naive OVA-spesifik TCR-transjenik T lenfositler� i�in ASH rolleri olmadigi in-vitro ve in-vivo olarak g�sterilmistir.

79. Dendritik h�crelerin allerjik inflamasyonda tek rol� sensitizasyon degildir...

80. Sekonder imm�n cevaplarda DH �ler DH antijenin �resting memory� T ve/veya effekt�r Th2 h�crelerine sunumu i�in gereklidir.

81. CD11c-difteri toksin resept�r� transjenik fare modeli: �OVA-sensitize� farede, hava yolu DH�leri selektif olarak elimine edilirse, OVA inhalasyonu astim bulgularina neden olmamaktadir. Eozinofilik hava yolu inflamasyonu � Goblet h�cre hiperplazisi � Brons hiperrreaktivitesi (Metakolin) �

83. Allerjik inflamasyonun reg�lasyonu... T reg�lat�r h�creler �natural� Treg CD4+ T h�crelerin %5-10�u IL-10, TGFb, CTLA-4 �adaptive� T reg IL-10 (!)

85. DH ve T Reg�lat�r h�creler

86. DH ler �adaptif� Treg h�cre gelisimini ind�kler

88. Antijene primer imm�n yanit... Naive T lenfositlerin Th2 polarizasyonu... Th2 h�crelerin aktivasyon ve klonal ekspansiyonu... Allerjik inflamasyonunun reg�lasyonu...

89. Eozinofiller ise sadece �nemli EFFEKT�R h�crelerdir