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LA PREECLAMPSIE. DEBATS ACTUELS. Pierre-Yves Robillard Néonatologie, Epidémiologie Périnatale Groupe Hospitalier Sud-Réunion Centre Hospitalier Régional de la Réunion

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Presentation Transcript
la preeclampsie debats actuels
LA PREECLAMPSIE. DEBATS ACTUELS

Pierre-Yves Robillard

Néonatologie, Epidémiologie Périnatale

Groupe Hospitalier Sud-Réunion

Centre Hospitalier Régional de la

Réunion

JLGO, Liège, Septembre 2009

slide3

WORKSHOP 2006 Réunion

WORKSHOP 2008 Réunion

morbidit des troubles hypertensifs de la grossesse
Morbidité des troubles Hypertensifs de la grossesse

10% Des grossessesdans le monde

(environ 25 millions/an)

1ère cause du retard de croissance Intra-Uterin

1ère cause de la prématuritémédicalementinduite

1ère cause de décèsmaterneldans les pays développés (3ème dans les pays en voie de développement)

evaluation de l oms http www who int reproductivehealth publications
Evaluation de l’OMS http//www.who.int/reproductivehealth/publications

ECLAMPSIE (CONVULSIONS)

700 000 grossesses/an.

43 000 décès maternels/an.

PREECLAMPSIE

7 millions de grossesses/an.

22 000 décès maternels/an.

l eclampsie au ghsr 2001 2008
L’ECLAMPSIEau GHSR 2001-2008
  • 33 éclampsies en 7 ans ½

(2 à 8 par an), 0,1% des naissances

  • Taux naturel: 0,8 à 1% des naissances
morbidite de la preeclampsie groupe hospitalier sud reunion
MORBIDITE DE LA PREECLAMPSIE (GROUPE HOSPITALIER SUD-REUNION)

Contrôles Prééclampsies

n= 29 999 n= 639

Prématurité 11,3% 67,3%

PN < 1000g 1,5% 11,4%

PN < 1500g 2,6% 28,8%

PN < 2500g 12,5% 75,0%

Césariennes 16,6% 69,1%

Décès fœtaux 1,5% 3,8%

Transferts en

néonatologie 6,6% 53,5%

etapes principales dans la compr hension de la pr clampsie
Etapesprincipalesdans la compréhension de la Prééclampsie

1903. Cooks & Briggs description de l’hypertension majeure des éclamptiques=> découverte de l’HTAgravidique. (Invention du brassard à tension en 1896 Riva-Rocci)

slide9
TOXEMIAS of PREGNANCY

Kosmack GW 1931

THE TOXEMIAS ofPREGNANCY

William J Dieckmann 1952

GEOGRAPHICAL EPIDEMIOLOGYof THE

TOXEMIAS ofPREGNANCYM. Davies 1971

HYPERTENSIVE DISORDERS of PREGNANCY

Leon C Chesley 1978 (2nd Ed. 1999)

PREECLAMPSIA Ian MacGillivray 1983

le dogme du xx me si cle
Le Dogme du XXème siècle

Les troubles hypertensifs de la grossesse

sontunemaladie de primipares

sans récurrencelors des autresgrossesses

mauriceau 1694
MAURICEAU 1694

  LE TRAITE DES FEMMES GROSSES 

« Les Primiparessont de loin à plus

fort risque de convulsions que les

multipares »

bossier de sauvages 1739
BOSSIER de SAUVAGES 1739

In PATHOLOGIA METHODICA 

Proposa le substantif

« ECLAMPSIE »

Pour différencier cette pathologie de

l’épilepsie commune

etapes principales dans la compr hension de la pr clampsie1
Etapesprincipalesdans la compréhension de la Prééclampsie

1903. Cooks & Briggs description de l’hypertension majeure des éclamptiques => découverte de l’HTA gravidique. (Invention du brassard à tension en 1896 Riva-Rocci)

Fin des années 1970. Double implantation trophoblastique . R Pijnenborg

pourquoi une double implantation trophoblastique que dans l esp ce humaine
Pourquoiune double implantation trophoblastiquequedansl’espècehumaine?

La Taille du cerveau foetal

etapes principales dans la compr hension de la pr clampsie2
Etapesprincipalesdans la compréhension de la Prééclampsie
  • Cooks&Briggs découverte de l’HTA gravidique (1896 Riva-Rocci)

Fin des années 1970 Double implantation trophoblastique. R Pijnenborg

Fin des années 1980 Prééclampsie: maladie endothéliale généralisée J.Roberts. C Redman

predisposition vasculaire
PREDISPOSITION VASCULAIRE

Prédisposition génétique aux thrombophilies

Déficit Antithrombine III

Déficits en Protein C, protein S

Résistance protéine C activée (mutation Facteur V Leiden)

Hyperhomocystinémie

Obesité

Dyslipidémie

Diabète. Résistance à l’insuline

Syndrome des Antiphospholipides

Diétètique (?)

etapes principales dans la compr hension de la pr clampsie3
Etapesprincipalesdans la compréhension de la Prééclampsie

1903 Cooks&Briggs découverte de l’HTA gravidique (1896 Riva-Rocci) Fin des années 1970 Double implantation trophoblastique R. Pijnenborg Fin des années 1980 Prééclampsie: maladie endothéliale généralisée. Roberts, Redman.

1970-1990  Maladie de couple Le «problème de la paternité»

the changing paternity problem
THE “CHANGING PATERNITY” PROBLEM

1980 Ikedife.

74% of 46 eclamptic multiparae had changed the father (10% in ctrl multiparae)

1993 Robillard.

34 preeclamptic multiparae 62% new fathers vs 16% in 60 controls (retrospective study)

1994 Robillard.

72 gestational hypertensive multiparas, vs 633 controls multiparas (prospective cohort) 66.7% new fathers gestational HBP vs 24% in ctrls

2000 Tubbergen

333 multiparous women with hypertension, control group 182 multiparous.paternity

OR 8.6 [3.1-23.5] preeclampsia Changing paternity

OR 10.9 [3.7-32.3] HELLP

the sexual cohabitation problem
THE "SEXUAL COHABITATION" PROBLEM

1977 Marti & Hermann.

"Immunogestosis: a new etiologic concept of 'essential' EPH gestosis, with special consideration of the primigravid patient".

83 primigravidas, 38 hypertensive, 55 controls Average intercourse before conception

59.4 vs 191.1, p < 0.0001

1994 Robillard.

Prospective study in the Caribbean

slide22

Cohabitation before conception (months)

Adjusted OR (95% CI)*

0-4

11.6 (6.4-20.9)

5-8

5.9 (2.9-12.5)

9-12

4.2 (1.7-10.4)

>12

1.0

Robillard et al, Lancet 1994

*adjusted for age, gravidity, partnership status, education and ethnic origin

einarsson et al am j obstet gynecol 2003 188 1241

Duration of cohabitation

OR (95% CI)

0-4 months

17.1 [2.9-150.6]*

5-8 months

8.9 [0.7-239.8]

9-12 months

1.2 [0.1-11.5]

>12 months

1.0

Einarsson et al Am. J. Obstet Gynecol. 2003 188:1241

*p=.004

Wald Chi-Square test for trend statistically significant (p=.002)

south african study effect of sexual cohabitation exposure to sperm antigens

Exposure  6/12 compared to > 6/12 period

Primigravid women:

 6/12 OR 1.8 (95% CI, 0.7-4.5)

Multigravid women:

 6/12 OR 3.9 (95% CI, 1.2-13.4)

P = 0.02

South African Study. Effect of sexual cohabitation (exposure to sperm antigens?)
slide25
Revisiting the epidemiological

standard of preeclampsia:

primigravidity or primipaternity?

PY Robillard, G. Dekker, T. Hulsey

European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. 1999;84:37-41

nouveau paradigme
« NOUVEAU PARADIGME »
  • Les Troubles hypertensifs de la grossessesontplutôtunemaladie des nouveaux couples concevantrapidementune première grossesseaprés le début de leur cohabitation sexuelle
  • QUE la “maladie des primipares”

seulement

slide27

Primigravidity

Primipaternity model

Primigravid preponderance

Yes

Yes

Previous pregnancy protective

Yes

Yes*

No social-status influence

Yes

Yes

Young mothers, teenage

No

Yes

Unmarried preponderance

No

Yes

Variations during wars

Possible**

Yes

Variations during time

No

Possible

Variations/ethnic groups

No

Possible

Geographic variations

No

Possible

Change Paternity

No

Yes

IV donor sperm

No

Yes

* In case same father only

** drop in primigravid

deliveries

2 main predictions
2 MAIN PREDICTIONS
  • 1) Miscarriages and abortions are protective in successive pregnancies only if all pregnancies are from the same father.

Abortion, changed paternity, and risk of preeclampsia in nulliparous women.

Saftlas et al.

Am. J. Epidemiol. 2003 157(12);1108-1114

  • 2) Artificial donor insemination (and not regular husband) and oocyte donations should be at high risk of PE
slide29

Epidemiological findings which support the relationship between pre-eclampsia and tolerance system

Frequency of Preeclampsia

donated spermatozoa

semi-allograft

semen exposure(-)

18.2%

allograft

semen exposure(+)

ovum donation

16.0%

allograft

semen exposure(-)

33.0%

donated embryo

(Salha et al. Hum Reprod 1999;14:2268-2273)

Allograft pregnancy such as donated embryo is a great risk

of preeclampsia.

6) Frequency of pre-eclampsia in the cases of donated gametes is very high.

cohabitation courte avant conception plausibilite biologique
COHABITATION COURTE AVANT CONCEPTION. PLAUSIBILITE BIOLOGIQUE
  • Tolérance Immunologique à “l’hémigreffe foetale”. Pathologie de couple
  • Exposition au sperme.
last decade advances in immunology of preeclampsia
Last decade: Advances in immunology of preeclampsia
  • Lack of HLA-G (1990’s)
  • Role of cytokines (Th1/Th2) (1990’s)
slide32

Immune imbalance and pregnancy failure

Rejection Th1

Tolerance Th2

implantation failure ~5%

spontaneous abortion ~10%

pre-eclampsia ~3%

normal

last decade advances in immunology of preeclampsia1
Last decade: Advances in immunology of preeclampsia
  • Lack of HLA-G (1990’s)
  • Role of cytokines (Th1/Th2) (1990’s)
  • Immunological role of sperm (TGF β) Sarah Robertson (1998)
ii exposition au sperme sarah robertson
II. Exposition au spermeSarah Robertson
  • Seminal « priming » for protection from pre-eclampsia- A unifying hypothesis

J ReprodImmunol 2003. 59:253-265

slide35

DC

M

TGF drives maternal immune ‘tolerance’

BLOOD

Lymph node

DECIDUA

UTERUS

Embryo

day 1

day 5

TGF

last decade advances in immunology of preeclampsia2
Last decade: Advances in immunology of preeclampsia
  • Lack of HLA-G (1990’s)
  • Role of cytokines (Th1/Th2) (1990’s)
  • Immunological role of sperm (TGF β) Sarah Robertson (1998)
  • Pivotal role of NK cells (implantation and angiogenesis) BA.Croy, A. Moffett, S. Hiby (2000-2004)
iii cellules immunes g rant le processus les nk cells ann croy
III Cellules immunes gérant le processus: Les NK cells. Ann CROY
  • Can murine uterine NK cells give insights into the pathogenesis of preeclampsia?

J Soc Gynecol Investig 2000. 7(1):12-20

. Where now for the Th1/Th2 paradigm of the gestational uterus?

J Reprod Immunol 2001. 51(1):3-7

. Decidual NK cells: key regulators of placental development (a review)

J Reprod Immunol 2002. 57(1-2):151-158

slide38

Les NK cellssont le principal type de leucocytes présents dans l’endomètre au moment de l’implantation et dans la decidua au début de la grossesse quand le placenta est établi.

decidual leukocytes
Decidual Leukocytes
  • 70% CD56bright NK cells
  • 20% CD14+ Macrophages
  • 1% Dendritic Cells
  • 10% T cells
  • Rare B cells
iv compatibilt dans le syst me inn l hla trophoblastique
IV Compatibiltédans le systèmeinné: L’HLA Trophoblastique
  • Les molécules HLA de type I existent sur la majorité de cellules nucléées

A BC E F

  • Au niveau du Trophoblaste (à moitié paternel) HLA de type I

C E G

nk cells trophoblast hla c
NK CELLS/trophoblast HLA-C
  • Grande diversité des recepteurs KIR (Killer-cell immunoglobulin-like receptors)
  • Chaque grossesse va mettre en jeu des combinaisons différentes d’HLA-C foetal (père) et des récepteurs KIR maternels

Moffett-King

Nature Rev Immunol 2002 (2): 975

Chaque grossesse représente une interaction spécifique et unique au niveau d’un couple ne mettant pas en jeu les lymphocytes T

maternal kir and fetal hla c genes mismatching
Maternal KIR and fetal HLA-C genes « mismatching »
  • Combination of maternal KIR and fetal HLA-C genes influence the risk of preeclampsia and reproductive success

Hiby, Moffett-King et al. J Experimental Medicine Octobre 2004

slide43

Activating signal from maternal KIR is beneficial if HLA-C Group 2 is presented in fetus

NK cell

NK cell

Troph

Troph

Normal

Pre-eclampsia

Activating KIR

+

AA genotype

HLA-C2 epitope

Activating

Signal

favours trophoblast

invasion

last decade advances in immunology of preeclampsia3
Last decade: Advances in immunology of preeclampsia
  • Lack of HLA-G(1990’s)
  • Role of cytokines (Th1/Th2) (1990’s)
  • Immunological role of sperm (TGF β) Sarah Robertson (1998)
  • Pivotal role of NK cells (implantation and angiogenesis) BA.Croy, A. Moffett, S. Hiby (2000-2004)
  • Dysregulation of angiogenic factors by complement activation Girardi et al JEM 2006 203(9):2165-75.
  • Role of hyperglycosylated HCG (≈ 2007)
  • Role of regulatory T-cells (T-Reg) (≈ 2006)
v le probl me majeur la memoire immunologique
V. Le Problèmemajeur: LA MEMOIRE IMMUNOLOGIQUE

Les LYMPHOCYTES T Régulateurs

predisposition vasculaire1
PREDISPOSITION VASCULAIRE

Prédisposition génétique aux thrombophilies

Déficit Antithrombine III

Déficits en Protein C, protein S

Résistance protéine C activée (mutation Facteur V Leiden)

Hyperhomocystinémie

Obesité

Dyslipidémie

Diabète. Résistance à l’insuline

Syndrome des Antiphospholipides

Diétètique (?)

gradient en fonction de l ge maternel
GRADIENT EN FONCTION De l’ÂGE MATERNEL

1998 Lie. Registre des naissances Norvège 1967-1992.

1,7 million de naissances. BMJ 1998;316:1343-47

  • Incidence 30% d’augmentation tous les 5 ans d’âges maternels.

facteur

15-19 ans 1

20-24 ans 1.3

25-29 ans 1.7

30-34 ans 2.2

35-39 ans 2.8

40-44 ans 3.6

45+ 4.6

slide50
Hypothèse: Cette augmentation en fonction de l’âge est due à l’expression des facteurs génétiques aux thrombophilies et maladies vasculaires

MAIS, chez les femmes jeunes (15-25 ou 15-30 ans) Le problème de la PATERNITE est PREPONDERANT.

slide52

VII. La Clé de l’énigme se trouvedans la détermination du “FACTEUR X”responsable de la maladieendothélialegénéralisée chez les mèresprééclamptiques

slide54

sEng weeks before onset of symptoms

P<0.001

P<0.001

P<0.001

P<0.001

Levine et al, NEJM, 2006

slide55
Placenta prééclamptique surchargé en glycogène

(> diabète gestationnel)

  • Hyperproduction des IPG-P dans la prééclampsie (retrouvés au niveau urinaire chez la femme prééclamptique)

RADEMACHER TW (Oxford),

Sciocia (Bari, Italie)

slide59

WORKSHOP 2006 Réunion

WORKSHOP 2008 Réunion