意識下認知機構 ： サイトカイン、フェロモン

1. 認知神経科学講義 意識下認知機構：サイトカイン、フェロモン 九州工業大学大学院生命体工学研究科脳情報専攻 高次脳機能講座　認知神経科学分野　 粟生 修司 AOU Shuji

2. サイトカインによる生体警告信号

3. １．第六の感覚？ • かぜをひくと気分が悪くなる。熱が出る前から調子が悪い。 • 肝炎の治療に使うインターフェロンは副作用として抑うつ症状を引き起こす。 • ストレスで血液中にエンドトキシン（リポポリサッカライド、LPS）やサイトカインが増加し、脳内でもサイトカイン（インターロイキン-1β、インターロイキン-6、インターフェロンα等）が発現する。

4. Interleukin-1 in the Central Nervous System Acute phase responses in the brain : Fever, Anorexia, Slow wave sleep↑, Pain modulation, Sympathetic nerve system↑, Neuroendocrine reactions ( CRH-ACTH-GC↑, GH↑, Prolactin↑, TSH↓, LH↓, Endorphin↑, Somatostatin↑) Neurotrophic or neurotoxic effect : Growth and proliferation of glial cells↑, NGF production↑, Neurite outgrowth of sympathetic ganglion cells↑, Neuronal cell death after, Neurodegeneration after ischemia or chronic stress↑, NMDA neurotoxity↓↑ GCグルココルチコイド、GH 成長ホルモン、LH黄体形成ホルモン、NGF: nerve growth factor神経成長因子、 TSH甲状腺刺激ホルモン

5. Expression of IL-1b in the CNS 1) Brain insults 脳の損傷: Ischemia　虚血 ( Liu et al.,Northern,'93: Buttini et al., ISH, '94, etc ) Trauma 　外傷 ( Fan et al.,Northern,'95: Gabellec et al., ISH,'99, etc ) CNS infection 感染 ( Blasi et al.,Northern,'93: Ben-Hur et al., ISH,'96, etc ) 2) Peripheral inflammation 末梢の炎症: LPS i.p. ( De Simoni et al., Northern,'95: リポポリサッカライド腹腔内注射 Buttini et al.,'95, ISH, etc ) 3) Physico-emotional stress　物理的-情動的ストレス: Immobilization stress ( Minami et al., Northern,'91: Suzuki et al., semi-quantitative PCR '97 )

6. * * * * * * * * * * IL-1β mRNA after LPS i.p. (block sample) - 1 10 - 2 10 Hypothalamus - 3 10 - 4 10 control 1h 2h 4h n=6 n=4 n=5 n=5 - 1 10 IL1- b /GAPDH - 2 10 Hippocampus - 3 10 - 4 10 control 1h 2h 4h n=6 n=5 n=5 n=4 - 1 10 * * * * - * * 2 10 Cortex - 3 10 - 4 10 control 1h 2h 4h n=5 n=5 n=4 n=7

7. 拘束ストレスで視床下部に発現するIL1-b mRNA Sample mRNA standard IL1- b /GAPDH cDNA mimic DNA 拘束 対照 * * co-amplification by PCR * -3 10 BamHI digestion Target -4 10 内側 -16.5 -15.5 -14.5 外側 腹内側核 視索前野 mimic DNA (log M) 競合的PCR

8. ２．免疫系から脳への信号 • １）活性化した免疫細胞は種々のサイトカイン（インターロイキン (IL)-1,IL-2,IL-3,IL-6,腫瘍壊死因子(TNF), インターフェロン(IF),Thymosins）や生理活性ペプチド(ACTH,プロラクチンPRL, TSH, エンケファリンENKs, エンドルフィンENDs, 成長ホルモンGH)を産生する。 • ２）末梢サイトカインは脳室周囲器官や自律神経を介して中枢に信号を伝達する。 • ３）神経細胞やグリア細胞もサイトカインを産生する。 • ４）視床下部やその他の部位の神経細胞はサイトカインに感受性を有する。

9. サイトカインの中枢伝達経路 孤束核 1) 脳室周囲器官 4) 迷走神経 LPS Cytokines 2) サイトカイントランスポーター 肝臓 (クッパ−細胞) 3) 内皮細胞 COX2 プロスタグランジンE2 マクロファージ etc LPS Cytokines LPS i.p.

10. ３．サイトカインの中枢作用 • １）食欲抑制、発熱、睡眠誘発 • ２）痛覚過敏（低濃度）、鎮痛（高濃度） • ３）学習・記憶機能の調節 • ４）視床下部−下垂体−副腎軸の賦活化 • (1)内分泌反応 • (2)免疫機能の調節

11. IL1- b10 pg/kg IL1- b100 pg/kg 50 Imp/s -10 -5 5 10 15 20 25 30 40 50 60 min 非発熱量の視床下部IL1-b による痛覚過敏 三叉神経中脳路核wide dynamic neuronの痛覚応答 顔面ピンチ刺激

12. -200 -100 0 100 200 300 400 -200 -100 0 100 200 300 400 一酸化窒素/プロスタグランジンを介する IL1-bのNA放出促進 IL1- b IL1- b NA (%) * NA(%) * 200 200 * * 150 * 150 * * * 100 100 PG合成阻害剤 NO合成阻害剤 Diclofenac (500 mM) L-NNA (100 m M) 50 50 Time ( min ) 脳内マイクロダイアリシス法

13. ４．サイトカイン受容体および細胞内信号伝達４．サイトカイン受容体および細胞内信号伝達 1) NF-Bを介するTNF, IL-1 2) JAK-STATを介する (i) IL-3, IL-5, GM-CSF（共通のβ鎖を使用） (ii) IL-6, LIF , OSM, CNTF, CT-1 (gp130が共通) (iii) IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, (IL-2 受容体γ 鎖を共有) (iv) エリスロポイエチン受容体, 成長ホルモン 受容体（ホモ二量体化により活性化） 3) MAPK経路 4）PI3K, PLCγも関与

14. k a I B p50 p65 k a I B k free NF- B p50 p65 p50 p65 ウィルス　抗原　エンドトシキン　紫外線 細胞障害と防御に関与する サイトカイン フリーラジカル P k 転写因子NF- B PKC活性化 k a I B p50 p65 炎症性酵素 受容体 iNOS IL-2 receptor ( chain) a iCOX-2 T-cell receptor ( chain) b 5-lipoxygenase mRNA 接着因子 PLA 2 intracellular adhesion molecule 1 炎症性サイトカイン vascular-cell adhesion molecule 1 TNF , IL-1 , IL-2, IL-6 a b E-selectin granulocyte-macrophage ケモカイン colony-stimulating factor a macrophage inflammatory protein 1 macrophage colony-stimulating factor macrophage chemotactic protein 1 granulocytee colony-stimulating factor g IL-8, Gro- , - , &- , eotaxin a b k

15. ５．脂質メディエーター • 1)プロスタグランディンD2：睡眠誘発 • 2)プロスタグランディンE2：発熱、覚醒、摂食抑制、 • 　　鎮痛（極低濃度／非発熱量） • 3)血小板活性化因子（PAF）：摂食抑制

18. フェロモンによる意識に登らない情報伝達

19. 生物の情報伝達物質 種内個体間　Pheromon Releaser ph. 相手の行動を変化させる Primer ph. 相手の内分泌環境を変化させる Allomones生産者に利益がある 種間　Allelochemicals Kairomones受容者に利益がある Synomones生産者と受容者に利益がある Antimones生産者と受容者両方に不利益 無生物−生物間　Apneuones無生物由来であるが作用を持つ

20. フェロモン 個体から環境中に放出され、同種の個体で受容される信号。生殖や個体間情報など個体の生存に不可欠な情報を伝達する。 　特定の行動を速やかに誘発するリリーサー効果（releaser pheromone）とホルモン分泌などの生理機能に影響を与えるプライマー効果（primerr pheromone）の二つに大別できる。

21. １．生理作用 1）生殖機能への影響 (1)思春期前の雌の性成熟の促進と抑制 雄による促進、母親による抑制 (2)性周期の同調 母娘、女子寮、女性刑務所：腋下アポクリン腺 (3)マウス妊娠阻止反応（Bruce効果） 　　　　交尾時の雄の尿中物質 (4)発情信号、誘惑信号 コプリン（雌ザル）

22. 生理作用 2) 社会行動への影響 (1)個体識別、家系・種属の識別、コロニーの識別 　　　尿によるマーキング（イヌ、ネコ） (2)母子識別、母子親和性（嗅覚も関与） 　　　母乳を介する母子親和性（ヒト、羊、ラット、マウス） (3)配偶者選択 主要組織適合抗原遺伝子による選択的体臭嗜好性 　　　　　 （ヒト、マウス）

23. 生理作用 3) その他 (1)警戒フェロモン (2)年齢、性 ＊昆虫では：性行動誘発フェロモン、コミュニケーションフェロモン、警告フェロモン

24. ２．伝達経路 鋤鼻器−副嗅球−扁桃体−視床下部 １）嗅覚系と副嗅覚系が存在 (1) 鋤鼻器と副嗅球をもつ：偶蹄目、奇蹄目、食虫目、 食肉目、霊長目（新世界ザル）、ゲッ歯目、有袋類 (2) 鋤鼻器のみもつ：霊長目（ヒト） 2）嗅覚系のみ存在： 霊長目（旧世界ザル）、鰭脚目 3）どちらも退化： 鯨目、海牛目 ＊水棲動物には存在しない。樹上動物では退化の傾向

25. フェロモン受容機構とその伝達経路 梨状皮質 視床背内側核 前頭眼窩野 嗅上皮 嗅神経 嗅球 ピット 鋤鼻神経？ 扁桃体 視床下部 副嗅球？ 鋤鼻器 鋤鼻器電位 ヒトでは鋤鼻器はあるが 鋤鼻神経や副嗅球は存在せず

26. 　主嗅覚系は梨状皮質を経て、内嗅野、扁桃体、視床を含め、さまざまな経路を経て最終的に前頭眼窩野へ達する。　主嗅覚系は梨状皮質を経て、内嗅野、扁桃体、視床を含め、さまざまな経路を経て最終的に前頭眼窩野へ達する。 　一方、鋤鼻系は副嗅球から扁桃体から分界条床核、視索前野へ至り、さらに視床下部へ投射する。

27. ３．フェロモン受容体 7回膜貫通型G蛋白共役型受容体。 1細胞−1受容体。 V1R：100種。 V2R：100種、細胞外ドメインが非常に 長い。　

29. ４．同定されたフェロモン • Z-7-ドデセニルアセテート • （ゾウ、イラクサキンウワバ（蛾）） • ブレビコミン（マウス、キクイムシ） • アンドロステノン（ヒト、ブタ）