第三十二章人工合成抗菌药

第三十二章 人工合成抗菌药白城医学高等专科学校药学系药理教研室郝诚心

主要目标 • 掌握氟喹诺酮类药物的抗菌机制、临床应用、不良反应。 • 熟悉不同代喹诺酮类药物的特点。 • 了解喹诺酮类药物的体内过程。

第一节 喹诺酮类药物

属于静止期的杀菌剂，具有抗菌谱广、抗菌力强、组织浓度高、口服吸收好、与其他常用抗菌药无交叉耐药性、不良反应较少等优点，已成为临床治疗细菌感染性疾病的重要药物。属于静止期的杀菌剂，具有抗菌谱广、抗菌力强、组织浓度高、口服吸收好、与其他常用抗菌药无交叉耐药性、不良反应较少等优点，已成为临床治疗细菌感染性疾病的重要药物。第一代萘啶酸第二代吡哌酸第三代氟喹诺酮类第四代 20世纪90年代后期氟喹诺酮类

环丙沙星氧氟沙星洛美沙星 司帕沙星氟罗沙星诺氟沙星左氧氟沙星第三代氟喹诺酮类第四代氟喹诺酮类莫西沙星吉米沙星加替沙星

四、体内过程 • 1.吸收大部分喹诺酮类药口服吸收迅速而完全，血药峰浓度相对较高。 • 2.分布喹诺酮类药血浆蛋白结合率低，组织和体液中分布广泛，在肺、肝、肾、膀胱、前列腺、卵巢、输卵管和子宫内膜的药物浓度高于血药浓度。培氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星可通过正常或炎症脑膜进入脑脊液达到有效治疗浓度。左氧氟沙星具有较强穿透性，可在细胞内达到有效治疗浓度。

3.代谢与排泄 喹诺酮类药少量在肝脏代谢或经粪便排出，大多数主要是以原形经肾脏排出。培氟沙星、诺氟沙星和环丙沙星尿中排出量较少，可在尿中长时间维持杀菌水平，其余药物则有50%～90%自尿液排出。氧氟沙星和环丙沙星在胆汁中的浓度可远远超过血药浓度。t1/2 以氟罗沙星最长，可达13 h，诺氟沙星和环丙沙星则相对较短。

【药理作用】 • 第一代抗菌作用弱，已被淘汰。 • 第二代抗菌谱窄，仅对革兰阴性菌有效，对铜绿假单胞菌活性较低，口服易吸收，但血药浓度低，尿中浓度高，可用于泌尿道和消化道感染。 • 第三代除对革兰阴性菌，如大肠杆菌、变形杆菌、伤寒杆菌、沙门菌属、志贺菌属的部分菌株等作用进一步增强外，对铜绿假单胞菌也有效，且抗菌谱扩大到金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌、肠球菌等革兰阳性球菌、衣原体、支原体、军团菌及结核杆菌。 • 第四代在第三代的基础上，抗菌谱进一步扩大，对部分厌氧菌、革兰阳性菌和铜绿假单胞菌的抗菌活性明显提高，并具有明显抗菌后效应。

二、抗菌作用机制 机制氟喹诺酮类通过抑制细菌DNA回旋酶，阻碍DNA复制而抗菌。细菌的DNA是以高度紧密卷曲的螺旋形式存在于细菌体内，才能进行正常的 DNA的复制、转录、重组。DNA的回旋酶 DNA形成负超螺旋结构。这类药物抑制DNA回旋酶，使细菌的DNA无法保持形态和功能，干扰DNA复制而起到杀菌作用。

常用药物 特点临床应用诺氟沙星（氟哌酸）是第一个氟喹诺酮类药物，对大多数革兰阴性杆菌的抗菌活性与氧氟沙星相似，对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌、肠球菌等革兰阳性菌及厌氧菌作用不如氧氟沙星及环丙沙星。主要用于肠道感染,泌尿道感染，效果良好。对无并发症的急性淋病有效。环丙沙星口服吸收不完全。胆汁中的浓度可超过血药浓度，当脑膜炎症时可进入脑脊液并达有效血药浓度。对革兰阴性杆菌的体外抗菌活性是目前临床应用的氟喹诺酮类药物中最高的. 其对铜绿假单胞菌、肠球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌、军团菌、淋病奈瑟菌及流感杆菌的抗菌活性也高于其它同类药物。主要用于治疗敏感菌引起的泌尿道、胃肠道、呼吸道、骨关节、腹腔及皮肤软组织等感染。静脉滴注时血管局部有刺激反应。常见胃肠道反应，也有神经系统症状，偶见变态反应、关节痛或一过性转氨酶升高。静脉滴注时血管局部有刺激反应。口服易受食物影响，空腹比饭后服药的血药浓度高2～3 倍。

常用药物 特点临床应用口服吸收迅速完全，胆汁中的浓度是血药浓度的7 倍。突出特点是在脑脊液中浓度高。尿中药物浓度在服药48 h 后仍维持在杀菌水平。体内抗菌活性约为诺氟沙星的3-5倍。治疗泌尿生殖系感染、呼吸道、胆道、肠道、皮肤软组织及耳鼻喉感染、抗结核第二线药。不良反应比较轻，主要有胃肠道反应，偶见神经系统症状和转氨酶升高。氧氟沙星 (泰利必妥) 是氧氟沙星的左旋体，抗菌活性比氧氟沙星强2 倍，临床用量为氧氟沙星的1/2，其水溶性是氧氟沙星的8 倍，更易制成注射剂。除对临床常见的革兰阳性和革兰阴性致病菌抗菌活性极强外，对支原体、衣原体及军团菌也有较强的杀灭作用。最突出的特点是不良反应远低于氧氟沙星，是目前氟喹诺酮类药物中最小的左氧氟沙星

常用药物 特点临床应用洛美沙星口服完全吸收，对繁殖期细菌和蛋白质合成抑制期细菌显示迅速杀菌作用，有明显抗菌后效应用于敏感菌所致的、呼吸道、消化道、泌尿生殖系统、骨组织、皮肤软组织感染.易发生光敏反应。司帕沙星长效品种，具有强大的穿透力。对革兰阳性球菌、厌氧菌、结核杆菌、衣原体和支原体作用明显优于环丙沙星。莫西沙星对阳性和阴性菌、厌氧菌结核杆菌、支原体和衣原体作用强。对肺炎链球菌 ,金黄色葡萄球菌、支原体，衣原体作用明显强于环丙沙星。用于治疗呼吸道、泌尿道和皮肤软组织感染。不良反应少。

临床应用 1.泌尿生殖系统感染：用于多种细菌如肠球菌属、铜绿假单胞菌和许多肠杆菌科的细菌等引起的单纯性、复杂性尿路感染、细菌性前列腺炎、尿道炎和宫颈炎。 2. 肠道感染：治疗多种细菌如弯曲菌属、志贺菌属和沙门菌属导致的腹泻、胃肠炎和细菌性痢疾，也可有效治疗耐药菌株伤寒、副伤寒和其他沙门菌属感染及大肠杆菌引起的旅行性腹泻。

临床应用 3.呼吸道感染常用于肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、他莫拉菌引起的支气管炎和鼻窦炎，包括克雷伯菌属、大肠杆菌和铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌和金黄色葡萄球菌所致的肺炎和支气管感染。可替代大环内酯类抗生素用于嗜肺军团菌和其他军团菌所致的感染。左氧氟沙星可有效治疗肺炎链球菌、肺炎衣原体、肺炎克雷伯菌属或肺炎支原体引起的肺炎。

临床应用 4.骨骼系统感染：用于革兰阴性杆菌所致骨髓炎、骨关节炎。 5.皮肤软组织感染用于革兰阴性杆菌所致的五官科和外科伤口感染。 6. 其他培氟沙星治疗化脓性脑膜炎和由克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属所致的败血症；也可作为β 内酰胺类治疗全身性感染的替代药。

1.有胃肠反应:最常见味觉异常、食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹泻及便秘等，常与剂量有关。1.有胃肠反应:最常见味觉异常、食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹泻及便秘等，常与剂量有关。 2.CNS兴奋症状：头痛、眩晕、失眠、偶见抽搐等。静滴宜慢，以防诱发惊厥。 3.过敏反应：可出现血管神经性水肿、皮肤瘙痒、皮疹等。偶见过敏性休克；个别出现光敏性皮炎，以服用洛美沙星最为多见。用药期间应避免阳光直射五、不良反应

五、不良反应 4.软骨损害：关节疼痛与肿胀，致畸、影响幼儿关节发肓，不用于孕妇与未成年人。 5.其他：少数患者有肌无力、肌肉疼痛、肝肾损害等，停药后可恢复。

二.磺胺类药和甲氧苄啶 一、药物发展史 • 磺胺类发现于1935 年，是最早用于治疗全身性细菌感染的有效合成药，具有抗菌谱广、性质稳定、使用方便、易于生产、价廉，且对流脑、鼠疫有显著疗效等优点。特别是20 世纪70 年代中期，甲氧苄啶和磺胺类药的联合应用及复方制剂的面世，增强了抗菌作用，扩大了应用范围。所以磺胺类药仍被认为是有价值的抗菌药而受到应有的重视。

二.磺胺类药和甲氧苄啶 【抗菌机制】细菌生长繁殖过程中需要叶酸参与，敏感菌不能直接利用环境中的叶酸。 PABA 对氨苯甲酸四氢叶酸是一碳基团转移酶的辅酶，参与核酸合成

二.磺胺类药和甲氧苄啶 临床应用时应注意：① PABA 对二氢叶酸合成酶的亲和力较磺胺药大5,000～15,000 倍，所以使用磺胺药时，必须用足够的剂量和疗程，首剂加倍量，使血药浓度迅速达到有效抑菌浓度。② 脓液及坏死组织中含有大量的 PABA，可减弱磺胺药的抗菌作用，所以用于局部感染时应先清创排脓。③ 局麻药普鲁卡因体内分解产生PABA、酵母片和中药神曲内含PABA，减弱磺胺的疗效，不宜同用。④ 能利用外源性叶酸的细菌对磺胺药不敏感。⑤ 人体可直接从食物中摄取叶酸而无需自身合成，因此对人体叶酸代谢没有影响。⑥ 与TMP 合用可双重阻断细菌叶酸代谢，使抗菌活性明显增加，多与TMP合用。

二.磺胺类药和甲氧苄啶 【药理作用】磺胺药是广谱抑菌剂，对大多数革兰阳性菌和革兰阴性菌、部分放线菌及沙眼衣原体、弓形体、疟原虫等病原体均有较好的抗菌活性，但对病毒、螺旋体、支原体、立克次体无效，甚至可促进立克次体生长。磺胺米隆和磺胺嘧啶银盐对铜绿假单胞菌有效。

二.磺胺类药和甲氧苄啶 【临床应用】根据磺胺类药物的药动学特点和临床用途分为治疗全身感染药物、治疗肠道感染药物和外用药物三类。

甲氧苄啶（TMP） 【抗菌作用】抗菌谱与磺胺类相似，但抗菌作用较强，单用易产生耐药性。抗菌机制是抑制二氢叶酸还原酶，阻碍四氢叶酸的合成和利用。TMP 与磺胺药合用，可使细菌的四氢叶酸的合成受到双重阻断，使磺胺药的抗菌作用增强数倍至数十倍，甚至出现杀菌作用，并延缓耐药性的产生，且对磺胺药已耐药的菌株也有抑制作用。此外，TMP 还可增强其他抗生素（如四环素、庆大霉素、红霉素等）的抗菌作用。

甲氧苄啶 【临床应用】常与SMZ 或SD 合用或制成复方制剂，用于敏感细菌引起的呼吸道、消化道和泌尿道感染，以及脑膜炎、败血症等，对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林；与长效磺胺类药联合用于耐药恶性疟的防治。

三.硝基呋喃类和硝基咪唑类 • 硝基呋喃类包括呋喃妥因（呋喃坦啶）和呋喃唑酮（痢特灵），是人工合成的抗菌药。 • 呋喃妥因是杀菌剂。 • 临床主要用于敏感菌引起的急性尿路感染、慢性菌尿症及反复发作的慢性尿路感染，但对上尿路感染效果较差。

三.硝基呋喃类和硝基咪唑类 • 呋喃唑酮抗菌谱与呋喃妥因相似。口服不易吸收。 • 主要用于治疗肠炎、痢疾、霍乱等肠道感染性疾病；栓剂可治疗阴道滴虫病；因有抗幽门螺杆菌作用，可用于治疗胃、十二指肠溃疡。

三.硝基呋喃类和硝基咪唑类 • 硝基咪唑类该类药物有甲硝唑、替硝唑等。 • 甲硝唑（灭滴灵） • 主要用于：① 厌氧菌引起的各种感染，如口腔、腹腔、女性生殖道、下呼吸道、骨和关节感染。② 幽门螺杆菌所致的消化性溃疡。③ 耐四环素艰难梭菌所致的伪膜性肠炎。④ 与破伤风抗毒素合用治疗破伤风。⑤ 滴虫和阿米巴原虫所致的相关感染。

总结 • 氟喹诺酮类药物的作用机制、临床应用、不良反应。

第三十二章 人工合成抗菌药