GMP : новые подходы к валидации процессов

1. GMP:новые подходы к валидации процессов Мешковский А.П. Кафедра промышленной фармации ПМГМУ им. И.М. Сеченова E-mail: meshkvskijj@mail.ru

2. Кратко об истории вопроса • Термин «валидация» применительно к GMP появился в 1976 г. • в проекте новой версии правил GMPFDA США (принята в 1978 г.) • без разъяснений, • вызвав обеспокоенность отрасли • и недоумение на тему: А что это такое?

3. Широкое обсуждение,руководства • 1980г. - FIP: Руководство по надлежащей практике валидации • 1982 и 1994 гг. - PIC: семинары • 1986 г. - фармпромышленность Швеции: методические рекомендации по валидации • 1993 г. - ВОЗ: Руководство WHO/PHARM/93.562 • 1996 г. – PIC/S: документ РН 1/96 – Принципы квалификации и валидации в фармпроизводстве • ЕС: приложение № 15 к Руководству по GMP, принято в декабре 1999 г.

4. Первое определение валидации • Установление систематическими методами того, что процесс производства надежен и воспроизводим • Источник: FIP, 1980 г. • Комментарии: • Речь о процессе производства • Не упомянуто документирование • Не упомянута разработка

5. Руководство FDA США • «Руководствопо общим принципам валидации» появилось в 1987 г. • (11 лет после появления термина) • Обобщило и сделало обязательным всё, что было сказано другими • Реакция промышленности: «мы построили стенку, к которой нас и поставили»

6. Развитие концепцииВАЛИДАЦИЯ • 80-ые и начало 90-ых годов – энтузиазм и внедрение • за пределами разумного (перегнули палку) • Возникла индустрия валидаторов • Производители оборудования стали использовать концепцию для рекламы: • «наше оборудование валидировано» • Путаница в понятиях: • проверка пригодности оборудования и • валидация процессов

7. ЕС – два типа нормативовпо валидации • На этапе регистрации новых препаратов – сокращенный объем • Признано, что на этом этапе полная валидация, как правило, невозможна • На этапе функционирующего производства – полный объем

8. 90-ые годы – эпоха квалификации • Возникла необходимость «развести» понятия: • пригодность оборудования (квалификация) • надежность процессов (валидация) • Введено понятие «квалификация оборудования (и инженерных систем)» • Этапы квалификации: DQ, IQ, OQ, PQ • Большой вклад PIC - PIC/S

9. Одновременно • По умолчанию достигнут консенсус о том, что важность валидации была раздута сверх меры • По умолчанию достигнута договоренность в дальнейшем не допускать аналогичных ошибок в отношении других новых концепций • Позже применена к управлению рисками для качества

10. 2000 – 2010: период консенсусав терминологии • Приложение 15 к GMP Евросоюза: Квалификация и валидация (в силе с 2000 г.) • Включено в GMP РФ: Приказ 916 (2013 г.) • Терминология устоялась: • Оборудование (и системы) – квалифицируются • Процессы (технологические, вспомогательные) и методики (анализа) валидируются

11. Валидация процесса – определения в РФ • Приказ Минпромторга № 916: Валидация процесса – документально оформленное подтверждение того, что процесс, выполняемый в рамках установленных параметров, осуществляется эффективно, воспроизводимо и приводит к производству лекарственного препарата, соответствующего заранее установленным спецификациям и характеристикам качества • ОСТ 42-510-98: "Валидация заключается в документированном подтверждении соответствия оборудования, условий производства, технологического процесса, качества полупродукта и готового продукта действующим регламентам и/или требованиям нормативной документации». • Акцент на документирование – основание для критики: «бумажная гора» • Отсутствие упоминания этапа разработки

12. В тот же периодпоявились новые идеи • 2002 г. - Американская инициатива «Правила GMP для XXI века» • В её рамках – концепция «Качество через дизайн (проект, разработку)» • А также понятие Процессно-аналитическая технология (РАТ) • 2005 г. Руководство ICH Q8 «Фармацевтическая разработка» • В которой, среди прочего, говорится о создании базы для валидации на допроизводственных этапах

13. Из Руководства ICH Q8 «Фармацевтическая разработка» • 2.3 Разработка производственного процесса • «Исследования по разработке производственного процесса должны обеспечить основание для усовершенствования процесса, его валидации, непрерывной верификации процесса(где это применимо) и любых требований в отношении контроля процесса».

14. Кроме того, • понятие Процессно-аналитическая технология (РАТ) привело к появлению • концепции «непрерывной верификации процесса», • которая стала рассматриваться как часть понятия «валидация технологических процессов»

15. В результате в понятии валидация • за счет переноса акцента на этап разработки продукта, • а также признания концепции «непрерывной верификации процесса», • значение перспективной валидации сократилось

16. Исходя из этого • После 2005 г. в практике ведущих предприятий отрасли акцент в отношении валидации процессов начал переноситься из сферы производства в область разработки продукта: • включая лабораторный уровень, масштабирование, перенос технологии, • опытно-промышленное производство, • производство биосерий и «первичных» серий

17. При этом • Перспективную валидацию в серийном (полномасштабном) производстве стали рассматривать как завершающий этап, а не основной • Появилась тенденция проводить перспективную валидацию на 2-х сериях (не на 3-х) • так называемых «верификационных» сериях

18. Новые руководства по валидации • 2011 г. - Новое руководство по валидации FDA США • 2014 г. – норматив ЕМА ЕС, касающийся регистрационных требований (не для инспекторов по GMP) • 2014 г. – проект нового Приложения № 15 к GMP (Комиссия ЕС, принятие ожидается в т. г.) • 2014 г. - проект документа ВОЗ (принятие ожидается в т. г.)

19. Сравнение документов FDA США, ЕС и ВОЗ • Документ США cодержит новые подходы • Проект документа ЕС содержит некоторые изменения • Проект документа ВОЗ ближе к американскому

20. Определение валидации процесса • Определение валидации процесса - США, 2011 г. «сбор и оценка данных,начиная с этапа разработки процесса и в ходе серийного производства, которые устанавливают научные доказательства того, что процесс способен устойчиво вырабатывать качественный продукт. Валидация процесса включает ряд действий, выполняемых на протяжении жизненного цикла процесса и продукта» • Для сравнения: определениеВОЗ – 1993 г. «сбор и оценка данных,начатые на стадии разработки процесса и продолжающиеся в ходе получения продукции, которые дают уверенность, что производственный процесс (включая оборудование, здания, персонал, и материалы) способен достичь намеченных результатов на постоянной и последовательной основе. Валидация – это установление документированного доказательство того, что система работает так, как предполагалось»

21. Что новогов документах США и ВОЗ? • Появился термин «квалификация процесса» • На первый взгляд - полный отход от консенсуса конца 90-х годов, в соответствии с которыми: • оборудование квалифицируется, • а процессы валидируются

22. На самом деле • Новизна терминологии не столь значительна • «квалификация процесса» - небольшая часть общего объема работ, • то, что в н. вр. обозначается как перспективная валидация. • Относится к началу серийного производства • Ориентировочно: 3 первые серии подряд

23. Из материалов семинара PICпо валидации – 1994 г.

24. Новое в подходах к валидации • Валидация – не одномоментный акт • Валидация - 3 фазы (этапа) • I фаза – (по мнению экспертов до 90% данных по валидации) относится к дизайну (проекту, разработке) процесса • II фаза – квалификация процесса (3 серии) • III фаза – продолжающаяся верификация процесса

25. I фаза: дизайн процесса • Разработка прописи и процесса • Масштабирование: полупромышленные серии, биосерии, первичные серии • Оценка рисков для выявления критических характеристик материалов и параметров процесса • Технологический регламент • Исследование возможности процесса (Cpk)

26. II фаза:квалификация процесса • Подготовлено полномасштабное (коммерческое) производство: • помещения, оборудование, кадры и т.п • Ориентировочно 3 первых серии подряд • Проверка критических параметров в худшем случае

27. III фаза: верификация процесса • Периодический обзор тенденций • Периодический анализ изменений, отклонений, брака • Периодический отбор и анализ проб • Мониторинг процесса на линии (РАТ)

28. Из новых рабочих документов ВОЗ

29. Изменения – ЕС (проект) • Решения о характере и объеме работ по квалификации и валидации являются частью управления рискамидля качества, осуществляемого на протяжении жизненного цикла препарата • Они должны базироваться на обоснованной и документированнойоценке риска в отношении помещений, оборудования, инженерных систем и процессов

30. Идеология проекта документа ЕС • Применяется подход жизненного цикла препарата, • связывающий разработку продукта и процесса • с валдидацией полномасштабного производства • и с поддержанием процесса в состоянии контроля в ходе серийного производства

31. Изменения – ЕС (2) • Подчиненность персонала, занятого валидацией, определяется фармацевтической системой качества • Он необязательно должен подчиняться руководству службы качества • последнее, однако, должно осуществлять общий контроль и управление валидационными работами

32. Изменения – ЕС (3):этапы квалификации • Спецификации требований пользователя (URS) • Квалификация проекта (DQ) • Испытания поставщика (FAT) и испытания пользователя (SAT) • Квалификация монтажа (IQ) • Квалификация функционирования (OQ) • Квалификация эксплуатации (PQ)

33. Общий новый элемент(США, ЕС, ВОЗ) • Ретроспективную валидацию похоронили

34. Практическое значение для России • Коль скоро до 90% валидационных данных относится к этапу разработки препарата, • на производственной площадке должен иметься отчет о разработке, • включающий данные о масштабировании, переносе технологии, производстве «первичных» серий и «биосерий» • Соответственно производственники должны получить эти документы от разработчиков • вместе с технологическим регламентом

35. Более общий вывод • Целесообразно отслеживать новые мировые тенденции в «регуляторике» • И своевременно на них реагировать, • а не ждать, пока они устареют, • после чего начинать игру в догонялки