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Abb26.20

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Presentation Transcript

  1. Abb. 26.20 (a) Bindungsmodus des substratanalogen Phosphotyrosins (26.39, Abb. 21.21) in humaner PTP-1B. Die Phosphatgruppe bindet tief in das katalytische Zentrum (grün). Die beiden hydrophoben Aminosäuren Phe 182 und Tyr 46 bilden ein enges Eingangsportal zum katalytischen Zentrum. In der Kristallstruktur konnte ein zweites Phosphotyrosin (rosa) entdeckt werden, das mit seiner Phosphatgruppe an Arg 24 und Arg 254 bindet. (b) Kristallstruktur eines bei Abbott entwickelten aromatischen Oxalsäurederivats (26.45) zur Besetzung des katalytischen Zentrums (grün). Die Verbindung induziert eine Umlagerung der Seitenkette von Phe 182 und öffnet das katalytische Zentrum nach oben. (c) Durch chemische Verknüpfung einer aromatischen Carbonsäure, die mit der SAR-by-NMR-Methode als Binder für die zweite Bindestelle (rosa) entdeckt wurde, und einem Mimetikum zum Besetzen des katalytischen Zentrums entstand der nanomolare Inhibitor 26.49 (Abb. 26.21). (d) Um selektive Bindung an PTP-1B gegenüber der strukturell sehr ähnlichen TCPTP zu erzielen, wurde der Strukturunterschied an Position 41 ausgenutzt (hellblaue Umrandung). Dort trägt PBP-1B ein Lysin, das verwandte Familienmitglied TCPTP verfügt an dieser Stelle über ein Arg. Der nanomolare Inhibitor 26.51 erzielt einen signifikanten Selektivitätsvorteil.

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