Le 10/02/2011 NOUGUE Hélène

1. Phase II Study to Evaluate the Safety and Efficacy of the Oral Neurokinin-1 ReceptorAntagonistCasopitant (GW679769) AdministeredwithOndansetron for the Prevention of Postoperative and PostdischargeNausea and Vomiting in High-risk PatientsNeil K. Singla, M.D.,* Sonia K. Singla, D.O.,† Frances Chung, F.R.C.P.C.,‡Demetrios J. Kutsogiannis, M.D., M.H.S., F.R.C.P.C.,§ Linda Blackburn, R.N., M.S.,Stephen R. Lane, M.Sc.,** Jeremey Levin, M.D., Ph.D.,†† Brendan Johnson, Ph.D.,‡‡Joseph V. Pergolizzi, Jr., M.D.#ANESTHESIOLOGY Juillet 2010 Le 10/02/2011 NOUGUE Hélène

2. Auteurs • Neil K. Singla, M.D, chiefexecutiveofficer et Sonia K. Singla, chief operating officer font partis de la Lotus clinicalresearchincorporated de l’hôpital de Huntington à Pasadena en Californie. Neil K.Singla dans PubMed : 5 articles d’études thérapeutiques (3 sur la thrombine recombinante dans les hémorragie chirurgicale et un sur l’utilisation des cox2). • Frances Chung et Demetrios J. Kutsogiannis sont des professeurs d’universités américaine et canadienne. • Les cinq derniers auteurs travaillent pour l(industrie pharmaceutique

3. Contexte : les NVPO • 30% des patients de chirurgie • 80% dans certains groupes à risque • Plainte la plus fréquente des patients, devant la douleur post-opératoire • Conséquences : • déséquilibre hydro-électrolytiques • déhiscence de la plaie, • risque d’inhalation, • durée d’hospitalisation en SSPI augmentée, • inconfort du patient • Surcout financier

4. But principal de l’étude • Etude de phase 2 • Innocuité, • Efficacité • Pharmacocinétique • casopitant PO+ ondansetron IV • prévention des NVPO • chez des patients à haut risque de NVPO • dose optimale de casopitant oral dans les 24 premières heures.

5. Matériels et méthodes • randomisée • en double aveugle • contrôlée contre placebo • internationale • multicentrique • Avis favorable du comité d’éthique

6. Population étudiée • Critères d’inclusion : - Femmes en pré ou péri-ménopause - De 18 à 55 ans - Antécédents de NVPO/ mal des transports - Devant subir une laparoscopie ou laparotomie gynécologique ou une cholécystectomie par laparoscopie.

7. Design de l’étude • 5 bras : distribution au hasard • 4mg ondansetron iv + 0mg casopitant po • 4mg ondansetron iv + 50mg casopitant po • 4mg ondansetron iv + 100mg casopitant po • 4mg ondansetron iv + 150mg casopitant po • 0mg ondansetron iv + 150mg casopitant po (ce bras est inclus dans l’analyse de sécurité et pas dans l’analyse d’efficacité)

8. Design de l’étude • Casopitant ou placebo 60 minutes avant l’induction par voie orale • Ondansetron immédiatement après l’induction par voie iv • AG avec intubation.

9. Design de l’étude • Prémédication obligatoire par midazolam ou témazépam • Induction par Propofol, entretien par Desflurane ou Sévoflurane. • Protoxyde d’azote autorisé jusqu’à 30% • Curares laissés au choix • Décurarisation par prostigmine et glycopyrrolate. • Analgésie per-opératoire : fentanyl ou rémifentanyl ou morphine. • Analgésie post-opératoire laissée au choix du prescripteur.

10. Critère de jugement principalRéponse complète • l’absence de nausée • Absence de vomissement • Absence d’une thérapie de secours • Pas de retrait de l’étude durant les premières 24h après chirurgie.

11. Critères de jugement secondaires • réponse complète par tranche de 24h (jusqu’à 120h) • nausée à 2, 6 et 24h • nausée par tranche de 24h (jusqu’à 120h) • Le moment du premier épisode émétique • Premier administration d’un traitement de secours • vomissements par tranche de 24h (jusqu’à 120h)

12. Critères de jugements secondaires • protection complète ( nausées<3 sur échelle de Likert) par tranche de 24h (jusqu’à 120h) • réponse complète par tranche de 24h (avec nausées< 1 et jusqu’à 120h) • Sécurité du casopitant • Durée du réveil et durée avant la sortie

13. Etude statistique • Etude en intention de traiter • casopitant 150mg seul utilisé pour les critères de sécurité. • Utilisation du test de tendance de Cochran-Armitage • Calcul de l’effectif • alpha à 5%, • beta à 10% • différence d’efficacité de 20% entre les doses les plus élevées et les plus basses. • Analyse en courbes de survie (Kaplan Meier)

14. Résultats • 702 patients • 4 groupes de 140 • groupe casopitant seul : 142 • 53 centres dans 6 pays

15. Caractéristiquesdémographiques et facteurs de risques

16. Raisons de retrait de l’étude

17. Résultatsd’efficacitéRéponsecomplète

18. Episode émétique

19. Episodes de nausées

20. Intensité des nausées

21. Le moment du premier épisode émétique

22. Premier administration d’un traitement de secours

23. Sécurité

24. Les critères secondaires • Pas de différence entre le temps de réveil et la sortie des patients entre les cinq bras.

25. Discussion • Les auteurs ont réussi à prouver que l’association du casopitant per os en prémédication associé à l’ondansetron chez les patients à risque élevé améliore la prévention des NVPO (59-62% versus 40% avec p=0.0006)

26. Discussion • Phase I : Choix des doses fondé sur l’hypothèse que le casopitant est efficace s’il bloque les récepteurs NK-1 dans le striatum a plus de 95% à 24h de la prise orale (calcul d’après TEP-scan) Site d’action a une autre localisation : noyau du tractus solitaire dans TC (pas vu au TEP-scan)

27. Discussion • Pas de différence significative sur les nausées et nausées importantes (>6) entre les groupes Mais une analyse post-hoc suggère que les patients des groupes de traitement combiné ont tendance à avoir des nausées plutôt de faibles à modérés alors que le groupe ondansetron seul avait plus de nausées sévères.

28. Discussion • Pas de dose minimale établie dans cette étude car les trois bras avec casopitant avait la même efficacité. • Les auteurs suggèrent que le quartile inférieur des patients ayant reçu du casopitant était plus à risque de demander un médicament de secours. Ils déduisent de cette observation que des doses plus faibles ne garantiraient pas une réponse complète.

29. Limites de l’étude d’après les auteurs • Un bras placebo dans lequel aucun médicament anti-émétique n’est utilisé serait utile car l’incidence de base des NVPO dans la population n’est pas connu. • Vu la rareté des NVPO après 24h, il n’est pas possible avec cette étude de formuler des conclusions sur l’effet du casopitant à plus de 24h • Pas de dose minimale véritablement établie

30. Conclusion • L’efficacité et la tolérance du casopitant en association avec l’ondansetron pour la prévention des NVPO ont été prouvées sans différence significative entre les trois groupes 50; 100; 150mg de casopitant. • Le choix de la dose de casopitant pour le développement ultérieur du médicament : 50mg.

31. Commentaires Qualité méthodologique Rigueur statistique

32. Commentaires • Conflit d’intérêt : - Financement par GlaxoSmithKline (GSK) et Endo Pharmaceuticals (spécialisé dans les antalgiques) - 5 des 9 auteurs travaillent pour GSK • Pourquoi cette association avec ondansetron? • GSK commercialise l’ondansetron • Incertitude pour la détermination de la dose optimale : • Hypothèse mécanisme moléculaire

33. Commentaires • But de l’étude non réalisé : pas de dose minimale établie • Choix de la population étudiée • à fort risque de NVPO • Effet plus marqué du médicament .

34. Faut-il s’intéresser aux AR-NK1 en France?

35. Recommandations prévention NVPO en FranceSFAR 2007 Score Apfel : facteurs de risque indépendants de NVPO Sexe féminin (OR : 3) Non fumeur (OR :2) Antécédent de NVPO/antécédent de mal des transports Utilisation de morphiniques post-opératoires (OR :2) A moindre influence : utilisation halogénés et de protoxyde d’azote

36. Recommandations prévention NVPO en FranceScore d’Apfel 0 point : <10% 1 point : 21% 2 points : 39% 3 points : 61% 4 points : 79%

37. Recommandations prévention NVPO en France • AR-5HT3=sétrons : - en fin d’intervention chez les patients à risque - dans le cadre de l’approche multimodale des NVPO - traitement curatif de première intention des NVPO.

38. Recommandations prévention NVPO en France • La dexaméthasone : - la prévention des NVPO des patients à risque - chez les patients à risque élevé, l’association à un AR-5HT3 et/ou dropéridol. - administrée en peropératoire et pas suffisante pour se substituer au dropéridol dans la prévention NVPO induits par PCA morphine. - pas d’utilisation seule dans le traitement curatif de NVPO.

39. Recommandations prévention NVPO en France • Le dropéridol =neuroleptique • Utilisé dans la prophylaxie des NVPO chez les patients à risque et pour le traitement des NVPO. • Chez les patients à haut risque, l’association à un AR-5HT3 et/ou à la dexaméthasone • Utilisé dans la prévention des nausées-vomissements induits par la morphine administrée en PCA

41. Les antagonistes sélectifs des récepteurs de la neurokinine 1 • La substance P - agoniste préférentiel du récepteur de la neurokinine 1 (NK1) • un des nombreux neurotransmetteurs des voies émétisantes • rôle central dans le mécanisme des N/V en réponse aux stimuli centraux et périphériques • Antagonistes ont une activité antiémétique

43. Les antagonistes sélectifs des récepteurs de la neurokinine 1 • SFAR 2007 NVPO EMEND®/APREPITANT : 40 mg per os administré 1 à 3 heures avant l’intervention chez les patients de plus de 18 ans en prévention des NVPO mais non commericalisé Une étude contrôlée et une analyse post hoc ont montré que l’aprepitant possède une action plus favorable que l’ondansétron 4mg IV sur les NPO. Seule AMM en France, prévention des nausées et des vomissements associés à une chimiothérapie anticancéreuse. Prix pour 3 jours post-chimio : 21euros en intra hospitalier et 75 euros en extra

44. Annexes • Prise en charge des nausées et vomissements postopératoires Conférence d’experts - Texte court présenté au congrès de la Sfar en septembre 2007 • The role of neurokinin-1 receptor antagonists for the management of postoperative nausea and vomiting. Apfel CC, Malhora A, Leslie JB, CurrOpinAnaesthesiol. 2008 Aug;21(4):427-32