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Classificazione del rischio Problemi ed incognite

Classificazione del rischio Problemi ed incognite. AIG, Milano, 27-02-2010. Sabrina Rossi, M.D. Anatomia Patologica, Treviso. Stratificazione del rischio. Tradizionalmente non distinti in benigni e maligni, ma considerati tutti potenzialmente aggressivi.

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Classificazione del rischio Problemi ed incognite

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  1. Classificazione del rischioProblemi ed incognite AIG, Milano, 27-02-2010 Sabrina Rossi, M.D. Anatomia Patologica, Treviso

  2. Stratificazione del rischio • Tradizionalmente non distinti in benigni e maligni, ma considerati tutti potenzialmente aggressivi. • Il rischio di comportamento aggressivo viene stimato in base a: • dimensione massima • numero di mitosi/50 campi microscopici ad alto ingrandimento • sede • Tre principali schemi di stratificazione del rischio: • NIH 2002 (Fletcher CDM) • NCCN 2007 (Miettinen M) • Nomogram (Gold JS 2009)

  3. NIH 2002 e NCCN 2007 • NIH2002: • Creata da un pool di esperti • Non tiene conto della sede • In alcune coorti di pazienti, le curve relative ai rischi intermedio, basso e molto basso tendono a sovrapporsi • NCCN 2007: • Creata sulla base di ampie casistiche dell’Istituto di anatomia Patologica delle Forze Armate Americane (AFIP) • Tiene conto della sede. • I criteri per il rischio intermedio sembrano identificare in maniera più accurata un sottogruppo di pazienti a prognosi intermedia.

  4. Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Rischio <5 <2 Molto basso <5 2-5 Basso 6-10 <5 Intermedio <5 6-10 >5 >5 qualsiasi >10 >10 qualsiasi Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Stomaco Duodeno Digiuno/ ileo Retto <5 <2 0 0 0 0 2-5 1.9% 4.3% 8.3% 8.5% 5-10 3.6% 24% - - >10 10% 52% 34% 57% >5 <2 - - - 54% 2-5 16% 73% 50% 52% 5-10 55% 85% - - >10 86% 90% 86% 71% NIH2002 NCCN2007

  5. Quali sono le differenze rilevanti?

  6. Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Rischio <5 <2 Molto basso <5 2-5 Basso 6-10 <5 Intermedio <5 6-10 >5 >5 qualsiasi >10 >10 qualsiasi Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Stomaco Duodeno Digiuno/ ileo Retto <5 <2 0 0 0 0 2-5 1.9% 4.3% 8.3% 8.5% 5-10 3.6% 24% - - >10 10% 52% 34% 57% >5 <2 - - - 54% 2-5 16% 73% 50% 52% 5-10 55% 85% - - >10 86% 90% 86% 71% NIH2002 NCCN2007

  7. Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Rischio <5 <2 Molto basso <5 2-5 Basso 6-10 <5 Intermedio <5 6-10 >5 >5 qualsiasi >10 >10 qualsiasi Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Stomaco Duodeno Digiuno/ ileo Retto <5 <2 0 0 0 0 2-5 1.9% 4.3% 8.3% 8.5% 5-10 3.6% 24% - - >10 10% 52% 34% 57% >5 <2 - - - 54% 2-5 16% 73% 50% 52% 5-10 55% 85% - - >10 86% 90% 86% 71% NIH2002 NCCN2007

  8. Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Rischio <5 <2 Molto basso <5 2-5 Basso 6-10 <5 Intermedio <5 6-10 >5 >5 qualsiasi >10 >10 qualsiasi Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Stomaco Duodeno Digiuno/ ileo Retto <5 <2 0 0 0 0 2-5 1.9% 4.3% 8.3% 8.5% 5-10 3.6% 24% - - >10 10% 52% 34% 57% >5 <2 - - - 54% 2-5 16% 73% 50% 52% 5-10 55% 85% - - >10 86% 90% 86% 71% NIH2002 NCCN2007

  9. Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Rischio <5 <2 Molto basso <5 2-5 Basso 6-10 <5 Intermedio <5 6-10 >5 >5 qualsiasi >10 >10 qualsiasi Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Stomaco Duodeno Digiuno/ ileo Retto <5 <2 0 0 0 0 2-5 1.9% 4.3% 8.3% 8.5% 5-10 3.6% 24% - - >10 10% 52% 34% 57% >5 <2 - - - 54% 2-5 16% 73% 50% 52% 5-10 55% 85% - - >10 86% 90% 86% 71% NIH2002 NCCN2007

  10. Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Rischio <5 <2 Molto basso <5 2-5 Basso 6-10 <5 Intermedio <5 6-10 >5 >5 qualsiasi >10 >10 qualsiasi Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Stomaco Duodeno Digiuno/ ileo Retto <5 <2 0 0 0 0 2-5 1.9% 4.3% 8.3% 8.5% 5-10 3.6% 24% - - >10 10% 52% 34% 57% >5 <2 - - - 54% 2-5 16% 73% 50% 52% 5-10 55% 85% - - >10 86% 90% 86% 71% NIH2002 NCCN2007

  11. Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Rischio <5 <2 Molto basso <5 2-5 Basso 6-10 <5 Intermedio <5 6-10 >5 >5 qualsiasi >10 >10 qualsiasi Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Stomaco Duodeno Digiuno/ ileo Retto <5 <2 0 0 0 0 2-5 1.9% 4.3% 8.3% 8.5% 5-10 3.6% 24% - - >10 10% 52% 34% 57% >5 <2 - - - 54% 2-5 16% 73% 50% 52% 5-10 55% 85% - - >10 86% 90% 86% 71% NIH2002 NCCN2007

  12. Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Rischio <5 <2 Molto basso <5 2-5 Basso 6-10 <5 Intermedio <5 6-10 >5 >5 qualsiasi >10 >10 qualsiasi Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Stomaco Duodeno Digiuno/ ileo Retto <5 <2 0 0 0 0 2-5 1.9% 4.3% 8.3% 8.5% 5-10 3.6% 24% - - >10 10% 52% 34% 57% >5 <2 - - - 54% 2-5 16% 73% 50% 52% 5-10 55% 85% - - >10 86% 90% 86% 71% NIH2002 NCCN2007

  13. Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Rischio <5 <2 Molto basso <5 2-5 Basso 6-10 <5 Intermedio <5 6-10 >5 >5 qualsiasi >10 >10 qualsiasi Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Stomaco Duodeno Digiuno/ ileo Retto <5 <2 0 0 0 0 2-5 1.9% 4.3% 8.3% 8.5% 5-10 3.6% 24% - - >10 10% 52% 34% 57% >5 <2 - - - 54% 2-5 16% 73% 50% 52% 5-10 55% 85% - - >10 86% 90% 86% 71% NIH2002 NCCN2007

  14. Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Rischio <5 <2 Molto basso <5 2-5 Basso 6-10 <5 Intermedio <5 6-10 >5 >5 qualsiasi >10 >10 qualsiasi Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Stomaco Duodeno Digiuno/ ileo Retto <5 <2 0 0 0 0 2-5 1.9% 4.3% 8.3% 8.5% 5-10 3.6% 24% - - >10 10% 52% 34% 57% >5 <2 - - - 54% 2-5 16% 73% 50% 52% 5-10 55% 85% - - >10 86% 90% 86% 71% NIH2002 NCCN2007

  15. Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Rischio <5 <2 Molto basso <5 2-5 Basso 6-10 <5 Intermedio <5 6-10 >5 >5 qualsiasi >10 >10 qualsiasi Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Stomaco Duodeno Digiuno/ ileo Retto <5 <2 0 0 0 0 2-5 1.9% 4.3% 8.3% 8.5% 5-10 3.6% 24% - - >10 10% 52% 34% 57% >5 <2 - - - 54% 2-5 16% 73% 50% 52% 5-10 55% 85% - - >10 86% 90% 86% 71% NIH2002 NCCN2007

  16. Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Rischio <5 <2 Molto basso <5 2-5 Basso 6-10 <5 Intermedio <5 6-10 >5 >5 qualsiasi >10 >10 qualsiasi Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Stomaco Duodeno Digiuno/ ileo Retto <5 <2 0 0 0 0 2-5 1.9% 4.3% 8.3% 8.5% 5-10 3.6% 24% - - >10 10% 52% 34% 57% >5 <2 - - - 54% 2-5 16% 73% 50% 52% 5-10 55% 85% - - >10 86% 90% 86% 71% NIH2002 NCCN2007

  17. Differenze • Pazienti con GIST gastrici di grandi dimensioni e bassa attività mitotica considerati di alto rischio sec. NIH 2002, sono invece considerati di rischio intermedio sec. NCCN 2007. • Pazienti con GIST intestinali di medie dimensioni ed attività mitotica medio-alta considerati di rischio intermedio sec. NIH 2002, sono invece considerati di alto rischio sec. NCCN 2007. • Per GIST di dimensioni molto piccole e attività mitotica bassa, considerati a rischio molto basso per la NIH 2002, non sono stati riportati progressioni negli studi AFIP, suggerendo la possibilità dell’esistenza di GIST benigni. • GIST di dimensioni molto piccole e attività mitotica media-alta, considerati a rischio intermedio/alto sec. NIH 2002, sono considerati a rischio alto se localizzati nel retto sec. NCCN 2007. Per le altre sedi, la NCCN 2007 non fornisce alcuna indicazione (sottogruppi con numerosità troppo esigua).

  18. GIST Microscopici/MicroGIST Kawanova 2006: GIST di diametro < 5 mm, talora multipli, in 35% degli stomaci asportati per carcinomi gastrici (100 casi) Agaimy A 2007: GIST di diametro < 5 mm, talora multipli, in 20% degli stomaci autoptici (98 casi). Analisi molecolare in 19 casi: pattern mutazionale simile ai GIST conclamati Agaimy 2006: 9% microGIST (< 6 mm) in giunzioni esofago-gastriche asportate per carcinoma (77 casi) Abraham 2007: 10% microGIST (< 4 mm) in giunzioni esofago-gastriche asportate per carcinoma (150 casi) Agaimy 2008: 0.14% microGIST (< 6 mm) in intestini asportati per carcinoma o malattie infiammatorie (6905 casi). Analisi molecolare: mutazione di KIT in 3/10 casi; 7/10 cases WT Stomaco Giunzione E/G Intestino

  19. Interrogativi • Sono processi neoplastici o iperplastici? • Sono i precursori dei GIST conclamati?

  20. MicroGIST Gastrici (200,000-350,000 per milione) Regressione GIST Gastrici conclamati (12-14 per milione)

  21. Solo pochi arriverebbero allo stadio di GIST conclamato attraverso un’evoluzione multistep GIST Microscopico GIST a basso rischio GIST ad alto rischio Ulteriori alterazioni Riattivazione telomerasica, Altre perdite cromosomiche, Instabilità microsatellitare e altro Mutazione di KIT Mutazione di KIT + Ulteriori alterazioni (perdita di 1p, 14q, 22q?)

  22. Disegno dello studio 1021 presunti GIST consecutivi da 35 centri Italiani (1980-2000) 929 diagnosi di GIST confermate dopo revisione centralizzata 156 GIST < 2 cm 170GIST di piccole dimensioni (<2 cm) 14 GIST < 2cm dall’archivio di Treviso (2001-2008)

  23. Caratteristiche cliniche • In 107/136: malattia concomitante (78.7%)

  24. Caratteristiche cliniche • Stato della malattia noto per 83 di 168 pazienti: • Non Evidenza di Malattia in 79 casi • Morte per Malattia in 3 casi

  25. Caratteristiche cliniche • Stato della malattia noto per 83 di 168 pazienti: • Non Evidenza di Malattia in 79 casi • Morte per Malattia in 3 casi Il paziente ha sviluppato un GIST dello stomaco 4 anni più tardi IPOTESI: GIST multiplo metacrono

  26. Articolo tradotto e pubblicato da AIG nel sito www.gistonline.it col titoloGIST primario con masse multiplenell’adulto: una realtà sottovalutata TITOLO ORIGINALE: Multiple Primary Sporadic Gastrointestinal Stromal Tumors in the Adult: An Underestimated Entity Autori: Daniela Gasparotto,1Sabrina Rossi,2 Italo Bearzi,3 Claudio Doglioni,4 AlessandraMarzotto,1 Jason L.Hornick,5 Alessandra Grizzo,1Chiara Sartor,2 AlessandraMandolesi,3 Raf Sciot,6 Maria Debiec-Rychter,7 Angelo Paolo DeiTos,2 and RobertaMaestro1  I GIST sono generalmente considerati dei tumori che sviluppano una  massa singola.  La maggior parte dei pazienti, presenta un’unica massa alla diagnosi, ma il 10% circa viene diagnosticato con malattia diffusa , caratterizzata dalla presenza di  noduli multipli, ritenuti mestastasi che compaiono di solito nel peritoneo e nel fegato. L’evento di lesioni multiple all’esordio della malattia è poco frequente e in genere si riscontra nei GIST pediatrici, in alcune rarissime condizioni famigliari ereditarie o in sindromi distinte come NF1 oppure Triade di Carney.  Ad eccezione di queste situazioni conosciute, quando si scoprono contemporaneamente delle lesioni multiple si ritiene generalmente che si tratti di metastasi derivanti da un unico GIST primario. In questi casi, i pazienti vengono posti in trattamento per GIST  metastatico In un gruppo di 442 casi, dei quali 26 con malattia avanzata, i ricercatori hanno selezionato e rivisto 10 casi di GIST che all’esordio presentavano due o tre noduli distinti e, retrospettivamente, hanno svolto l’analisi istologica e delle mutazioni su tutti i campioni di tessuti prelevati all’epoca delle operazioni chirurgiche e che erano conservati in paraffina.  Risultato: in 6 casi su 10, sorprendentemente è stato scoperto che le lesioni tumorali non potevano originare da un unico GIST primario e non si trattava, quindi, di metastasi.  (Da notare che in un paziente, un nodulo di trovava nel peritoneo che è generalmente considerato sede di metastasi). ……./Continua….. Articolo completo e intervista al Dott. Paolo A. DeiTos alla rubrica “COSA DICONO GLI ESPERTI” > GIST primario multiplo / sito www.gistonline.it

  27. Risultati • Nessuna progressione tra i GIST < 1 cm • Nessuna progressione tra i GIST gastrici <2 cm • Limite dello studio: • Follow-up mediano di 45 mesi (0-26 anni) • Follow-up mediano nel gruppo di pazienti senza malattia concomitante o con malattia concomitante non neoplastica di 66 mesi

  28. NIH 2002 e NCCN 2007: problemi • I parametri di dimensione e numero di mitosi non sono considerati variabili quantitative e continue ma vengono invece utilizzate come variabili qualitative. Di conseguenza per valori di dimensione e mitosi che approssimano ai valori di cut-off, piccole differenze (per esempio una dimensione di cm 5 o cm 5,5 oppure un numero di mitosi di 5 o 6) vengono amplificate e si riflettono in differenze importanti della classe di rischio assegnata

  29. Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Rischio <5 <2 Molto basso <5 2-5 Basso 6-10 <5 Intermedio <5 6-10 >5 >5 qualsiasi >10 >10 qualsiasi Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Stomaco Duodeno Digiuno/ ileo Retto <5 <2 0 0 0 0 2-5 1.9% 4.3% 8.3% 8.5% 5-10 3.6% 24% - - >10 10% 52% 34% 57% >5 <2 - - - 54% 2-5 16% 73% 50% 52% 5-10 55% 85% - - >10 86% 90% 86% 71% NIH2002 NCCN2007

  30. Nomogram • Strumento statistico che permette di utilizzare le variabili quantitative come variabili continue (non lineari) • Assegna punteggi relativi ai parametri di dimensione, mitosi e sede, alla cui somma corrisponde un valore di RFS personalizzato per il singolo paziente

  31. Nomogram per RFS dopo chirurgia

  32. Nomogram per RFS dopo chirurgia Dimensione: 5 cm= 30 punti

  33. Nomogram per RFS dopo chirurgia Dimensione: 5 cm= 30 punti Mitosi: 4/50 HPF= 0 punti

  34. Nomogram per RFS dopo chirurgia Dimensione: 5 cm= 30 punti Mitosi: 4/50 HPF= 0 punti Sede: duodeno= 40 punti

  35. Nomogram per RFS dopo chirurgia Dimensione: 5 cm= 30 punti Mitosi: 4/50 HPF= 0 punti Sede: duodeno= 40 punti TOTALE= 70 punti= 83% RFS

  36. Nomogram per RFS dopo chirurgia

  37. Nomogram per RFS dopo chirurgia Dimensione: 5,5 cm= 35 punti

  38. Nomogram per RFS dopo chirurgia Dimensione: 5,5 cm= 35 punti Mitosi: 4/50 HPF= 0 punti Sede: duodeno= 40 punti TOTALE= 75 punti= 80% RFS

  39. Nomogram • Per valori di dimensione che approssimano ai valori di cut-off, piccole differenze (per esempio una dimensione di cm 5 o cm 5,5) vengono amplificate e si riflettono in differenze importanti nel rischio assegnato

  40. Nomogram • Per valori di dimensione che approssimano ai valori di cut-off, piccole differenze (per esempio una dimensione di cm 5 o cm 5,5) vengono amplificate e si riflettono in differenze importanti nel rischio assegnato

  41. Nomogram PROBLEMI

  42. Nomogram per RFS dopo chirurgia

  43. Nomogram per RFS dopo chirurgia Dimensione: 5 cm= 30 punti

  44. Nomogram per RFS dopo chirurgia Dimensione: 5 cm= 30 punti Mitosi: 4/50 HPF= 0 punti

  45. Nomogram per RFS dopo chirurgia Dimensione: 5 cm= 30 punti Mitosi: 4/50 HPF= 0 punti Sede: stomaco= 0 punti

  46. Nomogram per RFS dopo chirurgia Dimensione: 5 cm= 30 punti Mitosi: 4/50 HPF= 0 punti Sede: stomaco= 0 punti TOTALE= 30 punti

  47. Nomogram per RFS dopo chirurgia Dimensione: 5 cm= 30 punti Mitosi: 4/50 HPF= 0 punti Sede: stomaco= 0 punti TOTALE= 30 punti= >90% RFS

  48. Nomogram per RFS dopo chirurgia

  49. Nomogram per RFS dopo chirurgia Dimensione: 5 cm= 30 punti

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