药 理 学 内蒙古医学院药理：常福厚

1. 药 理 学内蒙古医学院药理：常福厚 版权所有， 1997 (c) Dale Carnegie & Associates, Inc.

2. 第二篇：外周神经系统药理 外周神经包括传入神经和传出神经。传出神经系统（efferent nervous system)则包括自主神经系统（autonomic nervous system)和运动神经系统（somatic motor nervous system)。因此外周神经系统药物包括作用于传出神经系统的药物和作用于传入神经的局麻药。前者影响传出神经系统的递质、受体、神经，而后者能可逆地阻断感觉神经冲动的发生与传导。

3. 第五章：传出神经系统药理概论 • 传出神经系统的药物，通过拟似或拮抗传出神经的功能，从而改变内脏器官或骨骼肌的功能。

4. 第一节 传出神经系统的结构与功能 • 自主神经系统（又称植物神经系统）又分为交感神经（sympathetic nervous system）和副交感神经（parasympathetic nervous system）两类。主要支配心肌、平滑肌和腺体等效应器（effector）以及影响能量代谢。它们从中枢发出后，都要经过神经节（ganglion），更换神经元，然后才到达效应器。所以自主神经有节前纤维和节后纤维之分 。 • 运动神经系统支配骨骼肌，运动神经自中枢发出后，中途不换N元，直接到达骨骼肌。运动神经无节前和节后纤维之分。

5. 肠神经系统（enteric nervous system） • 由肠壁内大量密集的神经元组成，它与自主神经系统的节后纤维联系，并接受肠感觉神经传入。主要支配肠肌，维持肠肌收缩舒张等生理功能。该系统常被看成是自主神经系统的一部分。

6. 突触（synapse），递质（transmitter） • 神经元与神经元或效应器之间的信号传导是通过突触进行的。神经细胞膜构成突触前膜；效应器或次一级神经元邻近部分的细胞膜构成突触后膜；突触前后膜之间有一间隙，称为突触间隙。在近突触前膜的神经纤维内，有一些亚细胞结构负责合成、贮存一些用于信号传导的特殊化学物质-递质。

7. 第二节 传出神经系统的递质与受体 • 神经冲动→突触→突触前膜兴奋→释放递质→突触间隙→突触后膜→后膜兴奋→完成信号传导。传导的核心是神经递质（neuro-transmitter）。 • 传出神经系统的主要递质是：乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）和去甲肾上腺素（noradrenaline，NA）。 • 其它：多巴胺（dopamine，DA），三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）

8. 一、传出神经按递质的分类 • 根据释放递质的不同，传出神经被分为两大类： • 胆碱能神经（cholinergic nerve）：神经兴奋时，末梢释放Ach。 • 去甲肾上腺素能神经（noradrenergic nerve）肾上腺素能神经（adrenergic nerve）

9. （一）胆碱能神经包括 • 1.全部交感神经和副交感神经的节前纤维； • 2.全部副交感神经的节后纤维； • 3.运动神经； • 4.极少数交感神经节后纤维，如支配汗腺的分泌神经和骨骼肌的血管舒张神经。 • 肾上腺髓质受交感神经支配，此神经也属胆碱能神经，兴奋时末梢释放Ach，促使肾上腺髓质释放肾上腺素和少量NA。

10. （二）去甲肾上腺素能神经 • 几乎全部交感神经节后纤维都属此类。

11. （三）其它传出神经 • 多巴胺能神经（dopaminergic nerve）支配肾血管的交感神经节后纤维，神经末梢释放多巴胺（Dopamine），使肾血管扩张。 • 非肾上腺素能非胆碱能神经（nonadrenergic noncholinergic neurons）：属肠神经系统，末梢释放肽类和嘌呤类。这些递质又称共递质（cotransmitters）

12. 二、递质的合成、释放和消除 • （一）去甲肾上腺素 • 合成部位：主要在神经末梢 • N末梢：酪氨酸→多巴→多巴胺→NA • 1.酪氨酸羟化酶2.多巴脱羧酶3.多巴胺β羟化酶 • 肾上腺髓质嗜铬细胞中：NA →Adr • 苯乙胺-N-甲基转移酶

13. NA的贮存与释放 • NA贮存于囊泡中，大囊泡合成小囊泡贮存，生理状态下，NA的释放似以小囊泡为主，而应急状态时以大囊泡为主。 • 胞裂外排（exocytosis）：N冲动→N末梢→膜去极化→Ca 2+内流→胞质内Ca 2+浓度升高→囊泡与突触前膜融合→NA（或Ach）、ATP、肽类等外排→突触后膜受体→发挥生理作用。

14. NA的消除 • 摄取1（uptake1）：突触前膜将NA重摄取进入神经末梢内，终止NA的作用。摄取1是一种称为胺泵（amine pump）的主动转运机制，能逆浓度梯度而摄取递质。其摄取量为释放量的75%~95%，摄取入的NA还可以被摄取入囊泡，贮存起来以供下次释放。 • 未进入囊泡的NA可被胞质中线粒体膜上的MAO（monoamine oxidase）破坏。 • 摄取2（uptake2）：非神经组织如心肌、平滑肌等摄取NA。被细胞内的儿茶酚氧位甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）和MAO所破坏。 • 尚有小部分NA释放后从突触间隙扩散到血液中，而被肝、肾等处的COMT和MAO所破坏。

15. （二）乙酰胆碱 • 部位：胆碱能神经末梢 • 胆碱+乙酰辅酶A(acetyl coenzymeA) • →乙酰胆碱（acetylcholine，Ach） • 胆碱乙酰化酶(choline acetylase) • Ach生成后即转运至囊泡，以高浓度贮存于囊泡内 • Ach（胆碱酯酶） →胆碱+乙酸

16. 三、传出神经系统的受体 • （一）胆碱受体（cholinoceptor）：MR，5种亚型； • M1R：分布于交感神经节后神经，胃壁细胞，CNS。 效应：N兴奋，胃酸分泌。 • M2R：分布于心肌，平滑肌器官，CNS。 效应：心脏收缩力↓和心率↓。 • M3R：分布于腺体和血管平滑肌，CNS。 效应 ：平滑肌松弛和腺体分泌。 • NR：N1R（神经节细胞），N2R（骨骼肌细胞）

17. （二）肾上腺素受体 • 肾上腺素受体可分为：α1、α2和β三种受体。 • α1（α1A，Α1b，α1C）：受体激动引起血管收缩、胃肠道平滑肌松弛、唾液分泌及肝糖原分解等。 • α2 （ α2A、 α2 B、 α2 C）：受体激动引起递质释放抑制、血小板聚集、胰岛素释放抑制、血管平滑肌收缩等。 • β 1受体主要分布于心肌；激动引起心率↑心收缩力↑ • β2受体主要存在于支气管和血管平滑肌；激动引起支气管扩张、血管舒张、内脏平滑肌松弛、肝糖原降解和肌肉颤动等。 • β 3受体主要在脂肪细胞上；激动引起脂肪分解。

18. （三）多巴胺受体 • 多巴胺受体（dopamine receptor）：能与DA结合的受体，简称D受体。D受体除存在于中枢外，外周分布有D1受体，主要在肾血管平滑肌；D2受体分布于突触前膜和平滑肌效应器细胞上。

19. （四）突触前膜受体 • 突触前膜与突触后膜受体对药物的亲和力、敏感性和生理功能不同。 • 突触前膜可同时存在多种受体，功能是通过反馈机制增加或减少递质的释放，间接影响效应器官的反应，调节神经和组织的反应。 • 释放的递质除了作用于释放部位的突触前膜外，还影响周围其它突触的突触前膜。如：NA和Ach。 • 交感神经兴奋引起的生理效应除NA自身的效应外，副交感神经的抑制也是一个原因，反之亦然

20. （五）同一组织多种受体的共存 • 胆碱受体与肾上腺素受体在许多组织中共存。 • 在胃肠道平滑肌、血管和肝细胞等组织中α和β受体共存。 • 许多器官组织可有几种肾上腺素受体亚型存在，但数量有主次之分。心脏：β1占80%β2占20%；支气管平滑肌β1占85.3% β2占14.7%。

21. 第三节 传出神经受体的生物效应及机制 • 一、传出神经的生物效应 • 运动神经→骨骼肌收缩 • NA能N兴奋，有利于机体的运动、观察、应急等，表现为：心脏兴奋、血管收缩、血压上升、支气管和胃肠道平滑肌松弛、瞳孔扩大等。 • 胆碱能N兴奋，使机体对外界的反应下降，进行休整和积蓄能量，表现为：心脏抑制，血管扩张、血压下降、支气管和胃肠道平滑肌收缩、瞳孔缩小等。 • NA能N和胆碱能N受CNS和自身的调节。

22. 二、传出神经递质效应的分子机制 • 第一信使（primary messenger）：NS递质，激素，激动药。 • 第二信使（second messenger）：cAMP，cGMP，IP3，DAG，Ca2+等。 • cAMP-PK，cGMP-PK，Ca2+-CaMKⅡ。

23. 传出神经递质效应的分子机制 • 根据信号传导机制的不同，传出NS有两种类型受体。 • （一）G蛋白偶联受体： • (二）含离子通道的受体： • G蛋白位于胞质膜面，是一大类有信号传导功能的蛋白质的总称。它是一种中介物，连接质摸受体与效应器之间的信号传导，其效应酶包括AC（adenylyl cyclase C）、GC（guanylyl cyclase）、磷酯酶C（phospholipase C）等。每一种G蛋白均含有α、β、γ三种亚单位。能激活AC的G蛋白称激活性G蛋白（Gs），能抑制AC的G蛋白称抑制性G蛋白（Gi • AdrR和MR属于G蛋白偶联受体

24. β、α1、α2受体激动后的效应 • ATP • H+β→G蛋白变构→Gs →激活AC → ↓ • 效应← 特异蛋白磷酸化 ← cAMP-PK ← cAMP • α2R激动→Gi→抑制AC→cAMP↓ • α1R的信号传导通常不涉及AC及cAMP的变化 • α1R激动后通过G蛋白激活→PLc →PIP2 →IP3+DAG • IP3促使细胞内贮存钙释放为游离钙。 • DAG激活蛋白激酶C（PK-C） →促进细胞分裂 • α1R还可以使受体操纵性钙通道开放，促进膜外的钙内流。

25. M受体激动后的效应 • 所有M胆碱受体均与G蛋白偶联，M受体激动后可产生多个“第二信使”，如IP3、DAG。 • 血管平滑肌M受体激动→内皮释放NO →NO兴奋GC →cGMP↑→血管平滑肌松驰。 • M受体激动→促使细胞内K外流，此效应是与离子通道直接相连的G蛋白介导有关。 • 某些组织（如心肌）MR抑制AC，β受体激活AC。

26. (二）含离子通道的受体 • H+NR→受体蛋白构型改变→离子通道开放→离子跨膜流动→突触后神经细胞或神经肌肉终板的去极化。

27. 第四节 传出神经系统药物的作用方式和分类 • 一、药物作用方式 • （一）作用于受体 • 激动剂（agonist） • 拮抗剂（antagonist）阻断剂（blocking drug，blocker）拮抗剂的生理效应有赖于激动剂的存在。 • 受体被激动，效应器可产生兴奋效应，也可产生抑制效应。

28. (二）影响递质 • 1.影响递质的合成与转化 • 影响Ach合成的药物密胆碱（hemicholine） • 影响NA合成的药如α-甲基酪氨酸（α-methyltyrosine） • 仅作为药理研究工具药。

29. 2 影响递质的转运和贮存 • 1）影响递质的释放：麻黄碱→NA释放， 氨甲酰胆碱→Ach的释放。 • 2）影响递质的贮存：reserpine →抑制NA能N末梢囊泡对NA的摄取。guanethidine →抑制NA的释放，又影响NA在囊泡的贮存。

30. 二、传出神经系统药物分类 见教科书P65。

31. THE END