JAVULÓ EREDMÉNYEK A l ympho MÁK kezelésében

1. JAVULÓ EREDMÉNYEK A lymphoMÁK kezelésében Illés Árpád DEOEC, Belgyógyászati Intézet, Hematológiai Tanszék III. MÚOSZ Életmód Nap az Újságírók egészségéért, Budapest, 2013. június 4.

2. Lymphomák Hodgkin lymphoma Nem-Hodgkin-lymphomák kb. 12-18% Mérsékelt és kifejezett malignitású csoport A nyirokcsomók és lép megnagyobbodásán kívül gyakoribb a máj, csontvelő, csontok és tüdő megbetegedése, de gyakorlatilag minden szervben előfordulhat DLBCL HL NHL FL CLL és TÖBBI

3. Nyirokcsomó daganatos betegségek - Lymphomák Évente Magyarországon közel 1500 új beteg, gyakorisága jóval nagyobb – akár 10 -15 ezer beteg is lehet Az összes rosszindulatú daganatos betegség 4%-a, 4-5. leggyakoribb malignus betegség, 5. a mal. halálozásban Gyakran panaszmentesen jelentkezik, de fogyás, láz, izzadás, bőrviszketés, köhögés, tapintható csomó jelezheti Férfiak között gyakoribb Növekvő-stagnáló gyakoriság(jobb dg, környezeti ártalmak, HIV) Legalább 30 altípus ismert, eltérő szövettan, különböző malignitás, klinikai megjelenés és kezelhetőség Új diagnosztikus(PET/CT) és kezelési eljárások, biotechnológiai termékek, célzott/oki terápia, gyors fejlődés-„aranykorszak” Javuló kezelési eredmények, túlélés és gyógyulás

4. Nem-Hodgkinlymphoma gyakorisága Európában az elmúlt években

5. NHL-es betegek túlésének javulása

6. Hodgkinlymphoma halálozása

7. DIAGNOSZTIKA - 18FDG-PET/CT vizsgálat Stádium megállapítás és végleges kezelési eredmény meghatározása, maradék tumor, relapszus bizonyítása, biopszia helyének kijelölése, korai terápiás válasz lemérése Philips Gemini TF PET/CT a DEOEC-en

8. FDG-PET: Kiterjedt nyaki és mellkasi betegség

10. IV. stádiumú Hodgkinlymphomás beteg korai kezelési válaszának lemérése PET/CT vizsgálattal - nem megfelelő terápiás válasz 2008. jan. 2007. júl.: ABVD tovább 2007. ápr.: 2 ABVD

11. Mediastinalis residuum CT képe és a pozitív FDG-PET vizsgálat

12. Terápiáslehetőségeklymphomákban Okikezelés (pl. MALT, MZL-k, HAART HIV-AIDS-ben, Poszttranszpl.-lymph.) antibiotikum, stb egyre bővül Várakozás/nem kezelés/ellenőrzés Sebészi – ritkán, extranodális NHL Radioterápia/sugárkezelés – kuratív/palliatív, módosult, háttérbe szorult (csökkent az összdózis) - kiterjesztett mezős helyett érintett v. nodális RT, (Poli)kemoterápia – új citosztatikumok (szokványos-közepes és nagydózisú kezelés+ASCT/őssejt transzplantáció/),lehet auto v. allo Immunterápia (rituximab, alemtuzumab, brentuximab,ofatumumab, GA- 101, radioimmunoterápia) Egyéb (tumornövekedést, mikrokörnyezetet, angiogenezist és jelátviteli utat gátlók, cytokin ell. stb.) KOMBINÁCIÓK v. EGYMÁST KÖVETŐ alkalmazás (KT+egyéb) (Nemcsak hematológiai, hanem molekuláris remisszió (MRD ?), túlélés javulása (minden betegségben?) Studyk, gyógyszerprogramok, multicentrikus, nagy betegszámú vizsgálatok

13. Bőr lymphoma

14. Szemüreg lymphoma

15. Terápiáslehetőségeklymphomákban Okikezelés (pl. MALT, MZL-k, HAART HIV-AIDS-ben, Poszttranszpl.-lymph.) antibiotikum, stb egyre bővül Várakozás/nem kezelés/ellenőrzés Sebészi – ritkán, extranodális NHL Radioterápia/sugárkezelés – kuratív/palliatív, módosult, háttérbe szorult (csökkent az összdózis) - kiterjesztett mezős helyett érintett v. nodális RT, (Poli)kemoterápia – új citosztatikumok (szokványos-közepes és nagydózisú kezelés+ASCT/őssejt transzplantáció/),lehet auto v. allo Immunterápia (rituximab, alemtuzumab, brentuximab,ofatumumab, GA- 101, radioimmunoterápia) Egyéb (tumornövekedést, mikrokörnyezetet, angiogenezist és jelátviteli utat gátlók, cytokin ell. stb.) KOMBINÁCIÓK v. EGYMÁST KÖVETŐ alkalmazás (KT+egyéb) (Nemcsak hematológiai, hanem molekuláris remisszió (MRD ?), túlélés javulása (minden betegségben?) Studyk, gyógyszerprogramok, multicentrikus, nagy betegszámú vizsgálatok

16. A betegek többsége meggyógyul, ezáltal a kezelések késői szövődményei felismerésre kerültek. A gyógyult HL-es betegek további túlélése jelentősen eltér az átlag populációtól

17. A Hodgkin-lymphoma sugárterápiájának változása

18. A Hodgkinlymphomakezelésével összefüggő szövődmények jelentkezésének ideje

19. Megfelelő egyensúly a hatékonyság és a toxicitás között

20. Terápiáslehetőségeklymphomákban Okikezelés (pl. MALT, MZL-k, HAART HIV-AIDS-ben, Poszttranszpl.-lymph.) antibiotikum, stb egyre bővül Várakozás/nem kezelés/ellenőrzés Sebészi – ritkán, extranodális NHL Radioterápia/sugárkezelés – kuratív/palliatív, módosult, háttérbe szorult (csökkent az összdózis) - kiterjesztett mezős helyett érintett v. nodális RT, (Poli)kemoterápia – új citosztatikumok (szokványos-közepes és nagydózisú kezelés+ASCT/őssejt transzplantáció/),lehet auto v. allo Immunterápia (rituximab, alemtuzumab, brentuximab,ofatumumab, GA- 101, radioimmunoterápia) Egyéb (tumornövekedést, mikrokörnyezetet, angiogenezist és jelátviteli utat gátlók, cytokin ell. stb.) KOMBINÁCIÓK v. EGYMÁST KÖVETŐ alkalmazás (KT+egyéb) (Nemcsak hematológiai, hanem molekuláris remisszió (MRD ?), túlélés javulása (minden betegségben?) Studyk, gyógyszerprogramok, multicentrikus, nagy betegszámú vizsgálatok

21. Immunoterápiás célpontok B-CLL/NHL-ben FELSZÍNI ANTIGÉNEK ELLEN: Nem konjugált MoAb-el Konjugált MoAb-val radioizotóp citosztatikum toxinok másik sejt slg CD20 CD52 CD23 HLA-DR B lymphocyta

22. Anti CD 20 monoklonalis antitestek antitumor hatásmechanizmusai NK,Mo,PMN(citotoxikus effektor sejtek) ADCC CR3 Szinergizmus FcgRIII CDC IL-10 Proliferáció gátlás iC3b C1q STAT3 Klasszikus komplement útvonal CD55 bcl-2 CD59 Apoptózis indukció

23. F±P vs F±M/C vs FCR krónikus lymphoid leukémiában: Megnövekedett túlélés FCR-el 1.0 0.8 FCR 0.6 Túlélők aránya 0.4 F±M/C Pts Died Treatment 154 F±P 71 F±M/C 300 42 FCR F±P }p-value ns 0.2 }p = 0.001 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 hónap

24. CLL-es betegek túlélése az első kezeléstől számítva évtizedek szerint 1.0 2000–2008: n = 744, halál = 127 0.8 0.6 megoszlás % 1990–1999: n = 317, halál = 215 1980–1989: n = 88, halál = 80 0.4 0.2 1980 előtt: n = 45, halál = 44 0.0 2 4 6 8 10 12 14 0 évek MJ Keating, MDACC

25. Follicularislymphomás betegek életkilátásai 1987–1996 1976–1986 1960–1975 100 80 60 40 20 0 2010 – 2015 ?? Betegek (%) 0 5 10 15 20 25 30 évek

26. Teljes túlélés javulása diffúz nagy B-sejtes lymphomában R–CHOP alkalmazása mellett

27. Biohasonló gyógyszer • korábban törzskönyvezett biológiai gyógyszer másolati terméke • a referencia készítménnyel történő széles körű összehasonlító vizsgálatokban hasonlóságot mutat gyógyszerminőségi, biztonságosság és hatásosságalapján • regisztráció a szabályozott piacokon (pl. EU-ban, USA-ban) érvényes biohasonló irányelvek alapján • azonos aminosavszekvenciával rendelkezik • a célantigén azonos epitopjáhozkötődik

28. Miért csak biohasonló? • Egyrészt, mivel a biológiai gyógyszerek hatóanyagát élő szervezetek, sejtek állítják elő, • ezekkel soha nem tudunk teljesen megegyező gyártási paraméterek mellett dolgozni • (más a gazdasejt, a sejtvonal, a poszt-transzlációs módosulások, ebből adódóan a reprodukálhatóság is). • Másrészt a keletkező, általában fehérje termék jellemzése sem egyszerű, hisz ezek a nagymolekulák komplex szerkezetükből adódóan heterogének, • a rendelkezésre álló analitikai módszerekkel a kisfokú mikro-heterogenitást kimutatni szinte lehetetlen, ezért csak az eredeti termék hatóanyagához való hasonlóságotpróbálják igazolni.

29. Biológiai gyógyszerek esetén lehetetlen a pontos másolat elkészítése, mert az eljárás során kisebb módosulások is nagy mértékben megváltoztatják a biológiai hatásukat „Az eljárás maga a termék”

30. Biohasonlóság - Milyen kérdésekkel nézünk szembe? Hatásosság • Biológiai kiindulási anyagok és /vagy gyártási folyamatok változnak • Komplex szerkezetű termékek→ nagy fehérje molekulák • A termék jellemzésére használt módszerek biológiai természetűek →bioassay, aktivitásmérés Indikáció extrapolálás Automatikus helyettesíthetőség Biztonságosság Immunogenitás Váltások (switch)

31. Gyógyszerbiztonság • Termékenként eltérő antitest képzéssel reagálhata szervezet • A farmakokinetikai és farmakodinámiáshatások módosulhatnak • Minimális, analitikai módszerekkel nem kimutatható eltérések • Csak a klinikai alkalmazás során mutatható ki Mellékhatás jelentés fontossága Vajon jól működik-e Magyarországon a mellékhatás jelentés? Sharma BG. Eur J Hosp Pharm 2007;5(13):54-6. Mellstedt H, et al. Ann Oncol i:10.1093/annonc/mdm345 EMEA. 2006. http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/biosimilar/3132905en.pdf

32. Immunogenitás következménye

33. Készítményváltás, helyettesíthetőség • Készítményváltás: orvosszakmai kérdés • Helyettesíthetőség: jogi kérdés Terápiát lehetőleg ugyanazon készítménnyel javasolt végezni, ha nincs klinikai szükség a váltásra Magyarországon a helyettesíthetőség nem megengedett

34. A biohasonlóak hasonlóak... ....de nem identikusak Különböző sejt-tenyészetek Különböző gyártási folyamatok Az apró különbségek iskülönböző hatékonyságiésbiztonságosságiparaméterekhez vezethetnek Alkalmazásukat szakorvosi mérlegelés előzze meg!

35. Radioimmunoterápia • a MoAb-hoz kötött radioizotóp célzott, folyamatos sugárterápiát tesz lehetővé • a MoAb és a radioizotóp sugárkárosító hatása összeadódik • a sugárterápiás hatás a kevésbé vascularizált részen is érvényesül • a sugárterápiás ún. „bystander” hatás a kis antigén sűrűségű sejteken is érvényesül • más terápiával kombinálható Yttrium-90 Jodine-131

36. Autológ csontvelő transzplantáció (HDT+AHSCT) nagy dózisú kemoterápia ± teljes test besugárzás intenzív fenntartó terápia, pl. vörösvértestek és vérlemezkék, antibiotikumok BETEG c 750 ml csontvelő nyerése a csípőcsúcsból ± megpróbálni eltávolítani a maradék tumor sejteket pl. monoklonális antitestekkel saját őssejtek visszaadása iv. Őssejteket nyerhetők a csontvelő helyett a perifériás vérből

37. HDT+AHSCT: a kezelés menete • Gyűjtés: • Infúzióban adott kemoterápia hatására a fehérvérsejtek száma nagyon alacsony lesz, neutropénia alakul ki • Vérképzést serkentő, bőr alá adott injekciók (növekedési faktor) hatására a csontvelőben erélyes vérképzés indul, sok sejt áramlik ki a vérkeringésbe, ami sok őssejtet tartalmaz • Speciális gép segítségével a vérből kiszűrjük az őssejteket, amiket egy központban lefagyasztanak. A vér többi részét visszaadjuk.

38. HDT+AHSCT: a kezelés menete • Visszaadás: • Centrális vénát biztosítunk • Izolált környezetben a beteg megkapja a nagydózisú kemoterápiát, majd • Megtörténik a saját őssejtek visszaadása transzfúzió formájában • Folyamatos infúzióban vérképzést serkentő gyógyszert adunk addig, amíg az őssejtek megtapadnak és osztódni kezdenek a csontvelőben • Szükség lehet vörösvértest és vérlemezke transzfúzióra, ezeket előtte sugárkezelni kell.

39. Transzplantációs aktivitás Magyarországon Összes: 320-340/év Autológ:2/3 Allogén:1/3(fele testvér, fele idegen donor) Összes lymphoma: Autológ: kb 200-220 (35 Hodgkin-, 100 nem-Hodgkin lymphoma, 75 myeloma multiplex)

40. A Hodgkinlymphoma túlélési eredményei az egyes időszakokban

41. AHSCT utáni relapszusHodgkinlymphomában: teljes túlélés a transzplantációk egyes időszakaiban Horning S et al, Ann Oncol 2008:19 (suppl 4): Abstract 118

42. Szupportív/támogató terápia lymphomákban • korszerű antiemetikumok • hemopoetikus növekedési faktorok • antibiotikumok, antimycotikumok • biszfoszfonátok • fájdalomcsillapítás • modern hemoterápia, IVIG • egyéb gyógyszerek

43. Gyógyulási arányok különböző lymphoma típusokban

44. ÖSSZEFOGLALÁS CÉLUNK:Korszerű terápiák használatával az alul-és túlkezelések elkerülése, a minimális kuratív kezelés mellett gyógyuljon meg legtöbb lymphomás illetve úgy legyen jól , hogy életminőségük ne különbözzön az ún. „egészséges” populációtól TEENDŐ-CSAKNEM EGYÉNRE SZABOTT TERÁPIA Rizikóadaptált kezelés kijelölése Korai válaszadaptált terápiás módosítás A kettő kombinálásának lehetőségei Kezelés hatásosságának lemérése Beteg követés Gyógyítás Gyógyítás és vigyázat (gondviselés) Élet tartama Élet tartama és élet minősége

45. KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!