恶性肿瘤生物治疗的临床应用

1. 恶性肿瘤生物治疗的临床应用 李玉升 中国医学科学院 中国协和医科大学 肿瘤医院

2. 癌与免疫--1 • 1943年，Gross L发现一种小鼠，切除皮肤肉瘤后，再次种植原肿瘤不再生长，提示肿瘤抗原刺激宿主可产生免疫反应。 • 70年代，Burnet提出“Immune surveillance of cancer”，并用BCG治愈某些肿瘤。 • 近20年来免疫学的主要进展是发现T细胞识别抗原而非抗体，CD8+ T细胞含有IL-2受体；动物试验发现向肿瘤细胞内转入 IL-4,IL-7,IFN-r,GM-CSF基因可治愈某些免疫原性很弱的肿瘤，这个过程需要共刺激分子B7-1与T细胞表面的CD28相结合。

3. 癌与免疫--2 • 约10%的肿瘤病人发生迟发行过敏反应； • 有报告，大肠癌应用自身瘤苗后，40%病人出现迟发性过敏反应，这些病人的肿瘤复发率为61%，对照组复发率87%。

4. 癌生物治疗的基本原理 生物治疗作为癌治疗方法的一种，主要是通过设法刺激机体的免疫防御机制。免疫系统在发育过程中可监视并排除“非己”的分子或病原微生物，而不与自身组织起反应。免疫系统不同于其他大多数组织系统，其细胞之间缺乏固定的联系，而是在循环系统和淋巴系统内外自由循环。免疫反应由淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜碱性细胞、嗜酸性细胞、树突细胞、上皮细胞和体内许多细他细胞参与完成。免疫细胞主要分泌抗体和细胞因子。对抗原抗体反应和作用于免疫系统内外的多种不同靶细胞的细胞因子的深入研究，为癌的免疫治疗提供了新的可能性。

5. 免疫系统有关细胞 发挥免疫功能的主要细胞是淋巴细胞，约占血液白细胞总量的20%，按其发育和功能不同，可分为3个只要类型：B细胞、T细胞和裸细胞。通常用单克隆抗体分析细胞表面分子。不同抗体可检测不同类型白细胞。有些抗原为不同的靶细胞所共有，有些抗原为不同靶细胞所特有。分化群（Cluster of differenation,CD)通常用来描述白细胞表面的不同成分。

6. 与肿瘤免疫有关的细胞--1 • 胸腺来源的淋巴细胞或称T淋巴细胞，都是CD3+细胞，通过T细胞受体（TCR）识别抗原，与免疫球蛋白相似，受体也具有特异性。T细胞又可以分为两大类：能够直接进行细胞杀伤的 CD8+细胞毒性T细胞（CTL），与产生细胞因子的CD4+T辅助淋巴细胞（Th）。 • CD8+T细胞与在细胞表面表达人白细胞抗原（HLA）I类分子的靶细胞相互作用。所有细胞都普遍表达HLA I类分子，是一种由8~10个氨基酸构成的短肽，由自身蛋白或病毒蛋白降解而来。CD8+T细胞的TCR/CD3复合物特异地识别单肽/HLA复合物，并与一系列复杂的辅助分子祥和作用有关的二级信号一起，通过颗粒胞吐现象激发对细胞的破坏过程，这个过程涉及溶细胞素（cytolyin）即穿孔素（perforin）和颗粒酶（grazmes）（含有丝氨酸-蛋白酶的颗粒）的释放，导致靶细胞调亡。

7. 与肿瘤免疫有关的细胞--2 • CD4+T细胞与特异性的抗原提呈细胞（APC）如巨噬细胞、树突状细胞以及表达HLA II类分子的B淋巴细胞相互作用。HLA II 类分子是具有12~20个氨基酸的长肽，由APC细胞摄取与加工外源性蛋白而来。CD4（+）T细胞的特异性T细胞受体被活化后，细胞就开始产生细胞因子，以增强B细胞抗体的产生、支持T细胞应答及激活其他免疫细胞。基于细胞因子产生的方式和刺激他们的抗原以及它们所支持的免疫应答，T辅助细胞可以进一步分为两个亚类：Th1细胞促进细胞毒性细胞应答、迟发超敏反应以及通过分泌白介素（IL）-2、干扰素（IFN）-r及肿瘤坏死因子（TNF）-b而激活巨噬细胞；Th2细胞支持B细胞应答，并通过分泌IL-4、IL-5、IL-6与IL-10，支持IgG、IgA与IgE的产生。这两个亚类的CD4（+）细胞都产生TNF-a、IL-3和例细胞巨噬细胞及落刺激因子（GM-CSF）。TH1细胞通常接受病毒和细菌等感染因素的刺激。而Th2细胞对过敏源和寄生虫发生反应。

8. 与肿瘤免疫有关的细胞--3 • 自然杀伤细胞(NK)是一些大颗粒细胞毒性淋巴细胞，与 T、B淋巴细胞明显不同。 NK细胞参与宿主的第一线防御，是非特异性的，这些细胞是 CD3（-）细胞，不表达 T细胞受体。 NK细胞表达促进细胞粘附和免疫球蛋白受体（ FcR）的 CD56分子。 NK细胞参与抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC)， NK细胞不是靶细胞特异性的，但是通过目前尚未明确的作用机制，显示靶细胞选择性。 NK细胞对肿瘤细胞和病毒感染细胞的细胞毒性明显超过对正常细胞的细胞毒性。 • 具有重要作用的免疫细胞还有网状内皮细胞、单核细胞和巨噬细胞。单核细胞长期生存于循环系统，进入组织中后就变成了巨噬细胞。巨噬细胞不仅具有各类生理保护功能，还具有抗原加工和呈递作用，把外周血中的抗原信息带入免疫组织中。

9. 引起细胞破坏的免疫效应机制 抗体与补体结合可导致细胞破坏，或者发挥调理素的作用，促进巨噬细胞的吞噬作用。 免疫细胞与靶细胞直接作用可引起靶细胞溶解。CTL(细胞毒T淋巴细胞）从粘附靶细胞到使之开始溶解只需数分钟。 NK细胞可溶解某些类型的培养靶细胞，但不能杀灭新鲜的肿瘤细胞，但其作为抗肿瘤效应细胞的生理机制尚不清楚。 经IL-2孵育而获得的淋巴细胞称为LAK细胞，可溶解多种恶性细胞，对正常细胞无作用。 活化的巨噬细胞可识别、溶解肿瘤细胞。 免疫细胞分泌的许多细胞因子可对组织产生毒性作用。

10. 肿瘤免疫细胞 • Th细胞通过II类HLA抗原识别，然后分泌各种细胞因子如IFN-r,IL-2; • CTL通过I类HLA抗原识别，直接溶解靶细胞，或改变其肽的表达，区别Th与CTL主要为CD4和CD8分子的表达，与I,II类HLA形成的复合物； • APCs包括树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞、激活的B细胞； • NK细胞在外周血中为淋巴细胞，由Th细胞释放的IL-2活化。

11. 生物治疗在恶性肿瘤治疗中的地位 1.手术治疗仍是当前根治恶性肿瘤最有效、最重要的治疗方法； 2.早期诊断率低、根治性切除率低、术后复发转移率高、 5年存活率低是我国目前肿瘤治疗的特点； 3.即使是早期病变，不少肿瘤仍有较高的转移率（早期胃癌淋巴结转移率3%~24.9%;I期恶性黑色素瘤复发转移率11%）； 4.放射治疗和化疗对多种晚期恶性肿瘤均有较高的近期有效率,但对存活改善不满意; 5.有效的生物治疗联合手术、放疗和化疗可提高部分肿瘤治愈率、延长存活、改善QOL。

12. 恶性肿瘤的生物化学治疗 • 恶性肿瘤的生物化学治疗是根据不同肿瘤患者的具体情况，有计划、合理地应用生物反应调节剂和抗肿瘤药物，以达到提高治愈率和改善存活的目的。生物反应调节剂对多种肿瘤具有明显的直接或间接的抗肿瘤活性，与多种化疗药物有协同作用或疗效相加作用，二者合用在维持肿瘤患者的长期存活方面具有独到之处。

13. 生物反应调节剂(BRMs)的概念 一种物质要具备以下条件之一就可称为BRMs: 1.直接增加机体抗肿瘤作用;如细胞因子等 2.通过减少抑制性机制间接增强机体对肿瘤的免疫反应; 3.增强机体对细胞毒物质造成损伤的耐受性; 4.增强肿瘤细胞的免疫原性,使之对免疫杀伤或细胞毒药物更敏感; 5.预防或逆转细胞转化等.(Mitchell.1998)

14. 生物反应调节剂的种类 1.细胞因子:IL-2,IFNs,TNF,CSF等； 2.抗肿瘤细胞和造血干细胞：LAK细胞，TIL细胞，TAK细胞，骨髓干细胞，外周血和脐带血干细胞； 3.抗体:抗肿瘤单抗,抗细胞表面标记抗体; 4.基因治疗; 5.肿瘤疫苗; 6.抗血管生成类; 7.细胞分化诱导剂; 8.酶及抑制剂; 9.某些菌类及其有效成分:卡介苗,短小棒状杆菌,链球菌(OK-432)，济南假单胞菌等。

15. 细胞因子及其受体 • 干扰素及其受体：I型-IFN-a,IFN-b;II型-IFN-r; • IL-2及其受体：IL-2由活化的T细胞分泌，可活化NK,B,单核和巨噬细胞，NK细胞被IL-2活化后具有细胞溶解作用，并分泌IFN-r; • GM-CSF及其受体：GM-CSF诱导巨噬细胞、单核细胞和粒细胞增殖，提高他们的吞噬作用和ADCC作用，还可增加树突状细胞的抗原提呈作用； • IL-12及其受体：由活化的单核、NK、树突状细胞核嗜中性粒细胞分泌，影响Th1细胞反应，，刺激NK,T细胞产生IFN-r.

16. 癌免疫治疗的分类----------------------------------------癌免疫治疗的分类---------------------------------------- 分类 举例 ---------------------------------------------------------------------------------------- 主动免疫治疗 非特异性 免疫佐剂如 BCG、左旋咪唑、干扰素、 IL-2 特异性 肿瘤疫苗 被动免疫治疗 抗体 单克隆抗体、多克隆抗体与毒素或放射性物质交联 细胞 TIL、LAK细胞 间接治疗 去除或阻断细胞因子，抑制生长因子血管生长因子 ----------------------------------------------------------------------------------------

17. 细胞因子---干扰素(IFN) 主要作用： 1.直接抗病毒; 2.增强肿瘤细胞组织相容性抗原(MHC)和肿瘤相关抗原(TAA)的表达; 3.增强NK细胞的细胞毒作用； 4.增强抗体依赖性细胞的细胞毒(ADCC)作用； 5.直接抗细胞增殖和抗血管生成作用等.

18. IFN-a的有效病种 • 血液肿瘤:毛细胞白血病,慢粒,低度恶性淋巴瘤,多发性骨髓瘤; • 实体瘤:恶性黑色素瘤,肾癌,Kaposi’s肉瘤; • 内分泌性胰腺肿瘤; • 类癌.

19. IL-1~18---------------------------------------- IL-1 来自单核、巨噬、内皮细胞等，具有抗早期感染作用； IL-2 活化的T细胞；调节T,B,NK,单核细胞的分化； Il-3 T细胞，角质细胞，上皮细胞，为多功能造血因子； IL-4 CD4+细胞，某些CD8+细胞，促进CD4+细胞的分化； IL-5 CD4+细胞，must细胞，促进嗜酸细胞成熟、活化和趋化； IL-6 T、内皮、单和和成f细胞，促进B细胞分化，巨噬成熟； IL-7 IL-8 IL-9 IL-10 IL-11 …….. -----------------------------------------------------------------------------------------

20. 细胞因子—白细胞介素 • IL-2和 IFN-r代表了Th1辅助细胞产生的主要细细胞因子; • IL-2在T细胞的生长和成熟中起着关键性作用; • IL-2具有多种生物学功能:诱导抗原刺激的T细胞增殖,增强MHC限制性抗原特异性T细胞的细胞毒作用,诱导大颗粒淋巴细胞,NK细胞的MHC非限制性LAK细胞活性,对其他细胞因子的诱导作用等.

21. 细胞因子—造血生长因子 • 目前美国FDA批准正式用于临床的只有G-CSF,GM-CSF,EPO三种; • G-CSF和GM-CSF的适应征:预防化疗引起骨髓抑制的感染,治疗严重粒细胞减少症,动员外周血祖细胞,促进自体骨髓移植的恢复; • EPO主要用于治疗癌症或艾滋病的贫血; • TPO主要用于化疗引起的血小板减少症； • SCF用于动员外周血祖细胞。

22. 过继性细胞免疫治疗 • LAK细胞：采用癌症病人自身的淋巴细胞,经与IL-2共同培养后回输给病人。LAK/IL-2因其疗效并不优于单用IL-2,而且在花费/效益比率上无优势，目前已不用； • CTL疗法：采集病人血液、胸水或腹水中的淋巴细胞，加 IL-2与肿瘤细胞一起反复培养。由于CTL可来源于CD8+或CD4+的T细胞，因而其临床疗效不肯定。 • TIL疗法：从病人被取出的肿瘤组织中提取浸润的淋巴细胞，经CD3抗体刺激，在低浓度的IL-2中扩增，然后回输给病人。TIL细胞具有肿瘤特异性杀伤活性，但由于其非均一性增殖，疗效可重复性差、需要新鲜肿瘤组织和长时间培养，广泛临床应用还仍需时日； • IVS细胞：肿瘤特异性介于LAK和TILs之间，如TAK细胞。

23. 过继性免疫疗法存在的问题-------------------------------------------------过继性免疫疗法存在的问题------------------------------------------------- • 肿瘤抗原表达弱,MHC-1分子消失; • 肿瘤细胞的不均一性; • 培养细胞本身的抗肿瘤作用差; • 带瘤病人的免疫功能受抑: CD4Th介导的免疫应答低下 VEGF使DC分化障碍 IL-10抑制DC上B7表达和IL-12分泌 IL-6使IFN-a,TNF-a分泌受抑 • 输注的细胞向肿瘤组织的聚集性弱; • 缺乏评价免疫疗法疗效的标准方法.

24. 肿瘤疫苗 • 目的：克服肿瘤产物造成的免疫抑制状态；刺激特异性免疫杀灭肿瘤细胞；增强肿瘤相关抗原的免疫原性。如 • 神经节苷脂类黑色素瘤疫苗； • 肿瘤基因疫苗：诱导产生肿瘤特异性抗体和CTL细胞 • CEA基因疫苗，PSA基因疫苗

25. 代表性肿瘤瘤苗------------------------------------------------------------------------- 非限定性抗原 限定性抗原------------------------------------------------------------------------- 黑色素瘤 完整黑瘤细胞+BCG GD2,GD3,GM3 自身黑瘤细胞+DNP 抗非典型性单抗 黑瘤细胞溶解瘤苗 MAGE,MART,gp-100 基因调节自身细胞 免疫源多肽基因 大肠癌 完整的自身癌细胞+BCG 瘤苗CEA基因， CEA抗基因型瘤苗 肾癌 完整的自身癌细胞+BCG GM-CSF转染的自身癌细胞 前列腺癌 GM-CSF 刺激的自身癌细胞 PSA肽加树突状细胞 用于激素耐药者 乳腺癌 病毒调节的自身癌细胞 刺激T细胞对 Bcl-2起反应 刺激T细胞对MUC-1起反应 ------------------------------------------------------------------------------------------

26. 单克隆抗体1 • 诊断：CyT103—用于产粘蛋白腺癌细胞如结肠癌、卵巢癌等；抗B72.3—术前应用以指导手术; • 治疗：美国FDA曾经批准2种非抗肿瘤单抗：鼠单抗OKT3,用于器官移植；抗血小板上的 糖蛋白IIb/IIIa受体的人鼠嵌合单抗，用于冠状动脉成形术和动脉粥样硬化切除术后的高凝状态

27. 单克隆抗体2 • 美罗华（Rituxan):1993年起用于CD20(+)化疗失败的滤泡性淋巴瘤，单药RR60%,部分病人出现延迟性肿瘤缩小的后效应；和CHOP方案联合应用RR96%,CR63%. • Herceptin:用于Her2/neu过渡表达的肿瘤。转移性乳腺癌表达占25%~30%。Herceptin用法：第1周首次370mg .ivgtt,之后100mg/周，连续9周。

28. 肿瘤基因治疗 • 把核苷酸转移到靶细胞中以扰乱或纠正某些病生理过程；纠正靶细胞内基因或基因产物的异常。 • 美国FDA批准有关项目已超过100，其中以P53在头颈部肿瘤和NSCLC的研究最多。临床需要好的转基因载体，美国已有基因治疗导致病人死亡的报告。 • Decitabine—重新激活肿瘤抑制基因。

29. 部分癌基因与肿瘤--------------------------------------------部分癌基因与肿瘤-------------------------------------------- K-RAS 作用机制为点突变； 肿瘤为胰腺、大肠、肺腺癌； N-RAS 点突变； 髓性白血病、大肠癌 H-RAS 点突变； 膀胱癌 EGFR 扩增； 鳞癌、神经胶质瘤 NEU 扩增； 乳腺、卵巢、胃癌 C-myc 染色体易位、扩增 ; SCLC,Burkitt’s淋巴瘤 N-myc 扩增； 神母，SCLC L-myc 扩增； SCLC Bcl-2 染色体易位 B细胞淋巴瘤（滤泡性） Cyc D1……… ------------------------------------------------------------------------------------------

30. 细胞、分子靶向性药物治疗恶性肿瘤 -------------------------------------------------------- 表皮生长因子受体（EGFR）阻断剂 单克隆抗体 抗肿瘤血管生成 抗肿瘤疫苗 基因治疗 --------------------------------------------------------

31. 信号传导抑制剂（Signal Transduction Inhibitor） HER-2 及Herceptin 已知HER-2（人类表皮生长因子受体-2）在相当一部分肿瘤的恶性转化中起着关键作用。Herceptin连续使用可阻断HER-2的再循环入胞浆膜，加速HER-2进入降解旁路，防止其与HER蛋白相互作用。

32. HER-2/Herceptin 1. 97例晚期乳腺癌（曾应用3程化疗、87%有内脏转移、65%用过蒽环类抗肿瘤药物）应用紫杉醇90mg/m2/w + Herceptin. 结果：Her-2阳性者 RR83%；HER-2阴性者 RR45%。 2. 40例晚期乳腺癌应用 NVB 25mg/m2/w +Herceptin .结果: RR 75%(HER-2+++80%) 已有报告Herceptin 有心肌毒性,目前有观察Herceptin + EPI + CTX 治疗乳腺癌对心肌的影响.

33. 表皮生长因子受体(EGFR)及其抑制剂 表皮生长因子的过度表达与预后差、转移快、生存期短有关。EGFR抑制剂有可能通过促凋亡、抗血管生成、抗分化增殖和抗细胞迁移等而实现其抗肿瘤作用。他们常与化疗和放疗合用起到协同作用。临床前研究表明，EGFR酪氨酸激酶活性可以被某些药物选择性的从细胞膜内抑制或被单克隆抗体从细胞膜外的配体结合位点实现竞争性阻断，从而使肿瘤停止生长。

34. EGFR 过度表达的发生率 ----------------------------------------------------- NSCLC 40%~80% H/N Cancer 80%~100% Prostate Caner 80%~90% Brest Cancer 14%~91% Gastric Cancer 33%~74% Ovarian Cancer 35%~70% ----------------------------------------------------------

35. Iressa（ZD 1839） Iressa是一类强有力的EGFR-TK抑制剂，对癌细胞的增殖、生长、存活的信号转导通路起阻断作用，还可增加DDP/CBP/Taxol /Taxotere/ADM等化疗药物的抗肿瘤作用。主要副作用为恶心、呕吐和皮肤反应。近期日本已有Iressa治疗晚期胃癌的研究。

36. OSI-774 OSI-774 是另一种喹那唑啉类化合物。可选择性的直接抑制EGFR-TK的活性，减少EGFR的自身磷酸化作用，导致细胞生长停止、走向凋亡。体外实验证实，OSI-774对乳腺癌、NSCLC、卵巢癌和头颈部癌有效。 目前已有OSI-774 联合放/化疗治疗恶性肿瘤的临床研究。

37. C-225（Cetuximab）--1 C-225是免疫球蛋白IgG1的人源化嵌合单抗，通过阻断EGF和TGF-a与EGFR结合抑制肿瘤生长，主要用于大肠癌和头颈部癌，近期日本用于胃癌。 有报告121例CPT-11/5-FU治疗失败的大肠癌，EGFR阳性率72%，应用C-225 250mg/m2 /w+ CPT-11 RR 48% 。 MD.Anderson 报告 96例头颈部癌先用PDD/ Taxol或PDD/5-FU治疗，然后对NC或PD病人加用 C-225联合化疗。结果：41例NC病人中，又有10例（24%）有效，25例（61%）NC ；22例PD病人中有5例（23%）PR，6例（22%）NC 。

38. C-225 --2 • 治疗40例胰腺癌，与应用健择的对照组相比，1年存活率32.5%:18%； • 63例头颈部癌,RR23%。

39. EGFR-TK拮抗剂Glivec(STI-571) 已知酪氨酸激酶（TK）的高活性可促进慢性粒细胞性白血病癌基因的恶性转化，C-kit酪氨酸激酶的高活性与胃肠间质瘤（GIST）有关。 有研究 Glivec 300mg/d/po治疗CML临床血液学CR 98%，观察5个月，细胞遗传学缓解率53%。 Glivec 400mg/d/po治疗不能手术的晚期GIST 35例，PR 54%，NC 34%（GIST 对放/化疗抗拒）。

40. 46例恶性GIST临床分析（作者等，2002） 胃肠道间质瘤（Gastrointestinal Stromal Tumor, GIST）一词于1983年由Mazu等提出，与常见的上皮来源胃肠道肿瘤的生物学行为相比有较大差别。目前关于恶性胃肠道间质瘤（恶性GIST）的报告较少，我们报告46例恶性GIST的临床特征，并且与21例良性GIST比较。

41. 46例恶性GIST临床表现--1 • 患者出现症状到就诊时间为3天~2年，中位时间1个月。发病时主要的症状和体征主要有腹痛25例（56.1%）、腹部肿块17例 (36.9%)、贫血15例(32.6%)、黑便12例（26.1%）。其他症状有腹胀（6例）、乏力（3例）、进食困难（3例）、恶心呕吐（3例）、厌食（2例）、便秘（2例）、腹泻（1例）、腹水（1例）等。21 例良性GIST出现症状到就诊中位时间 1个月（7天~2年），主要症状为腹痛（7例，33.3%）,1例黑便，无贫血者。67例GIST中仅1例白细胞减少，1例肌酐升高，其他所有患者的肝肾功能、心电图均在正常范围。中位KPS评分90分。

42. 46例恶性GIST临床表现--2 46例患者中有21例出现转移或复发，17例不能根治性手术切除，9例接受含DDP/EPI/DTIC/IFO的局部化疗或全身化疗，仅2例部分缓解。

43. GIST免疫组化检测结果比较 --------------------------------------------------------------------------------------- 研究 例数 CD34+ SMA+ NSE+ S-100+ Vimentin+ Desmin+ -------------------------------------------------------------------------------------- Miettimen 50 70% 20~30% -- 10% -- <5% 赵氏 162 64% 47% 61% 19% 100% -- 本组 67 83.3% 16.7% 100% 62.5% 100% 12.5% ---------------------------------------------------------------------------------------

44. GIST临床表现--3 • 有作者把125例GIST分为4组观察预后。第1组为肌源性肿瘤；第2组为神经源性肿瘤；第3组是c-kit阴性的GIST,第4组为c-kit阳性的GIST。与另外3组相比，第4组c-kit阳性的GIST病人肿瘤较大，易侵犯周围结构，具有侵袭性特征，组织学检查发现肿瘤坏死率高，易出血。C-kit阳性组病人无论无病生存时间、总的生存情况均明显差于另外三组。 • 加拿大学者报告50例原发于小肠的恶性GIST，其中局限性病变11例，局部晚期（侵犯邻近器官和腹腔）24例，穿孔4例，多原发病变2例，远处转移9例。所有病人均经手术治疗，其中可完全切除者占70%；有43%的病人在术后2年内局部复发；有59%的病人在术后2年内发生远处转移。病变可完全切除者，5年生存率42%；不能完全切除者，5年生存率仅8%。34例病人死于复发。经多变量分析表明，早期病变和完全根治性切除的GIST病人可望获得较长时间生存。

45. 恶性肿瘤的侵袭、转移过程 原发肿瘤增殖—肿瘤血管新生— 消化基底膜—肿瘤细胞穿入血管或淋巴管， 形成瘤栓并转移到远端器官— 穿出血管并形成微小转移灶— 肿瘤血管新生—转移灶增殖

46. Antiangiogenesis 1971年，Falkman J 首先注意到肿瘤生长依赖血管生成，没有血管，超过1~2mm3的肿瘤就不能生长，随后发现同样见于肿瘤转移。动物实验发现抗血管生成可是肿瘤生长缓慢。由于成人对血管生成的需求较少，因而治疗耐受较好。肿瘤细胞具有遗传不稳定性、异源性、高度突变性，很容易对化疗抗拒；相反，血管内皮细胞遗传稳定、均匀、低突变性，抗血管生成直接对准肿瘤的内皮细胞，很少有药物抗拒现象。

47. 血管生成抑制剂分类 • 中和抗体 抑制内皮细胞生长、迁移、管道形成 • bFGF抗体 TNP-470 • VEGF抗体 喹啉 • 血管生成素对抗剂 三苯氧胺 • Suramin 及其类似物 青霉胺 • 抑制毛细血管基底膜 反应停 • 活细胞外基层转化 干扰素、IL-12、维甲酸、VitD • 抗整合素a 其他 • 基膜金属蛋白酶抑制剂 NO合成酶抑制剂 • 二甲胺四环素 Fes抑制剂 • PAI-1

48. TNP-470 • 1992年开始用于HIV病人， • 10~70mg/m2.qod治疗38例HIV-KS,18例PR • 治疗宫颈鳞癌，曾有肝、肺转移者获CR • 治疗肾细胞癌，25~235mg/m2.qw • 剂量限制性毒性为神经毒性，表现为头晕、共济失调。 • 已有 TNP-470联合Taxol治疗实体瘤试验

49. Thalidomide • 治疗高度恶性神经胶质瘤，MR持续7个月，不良反应为药疹 • 治疗前列腺癌，可见PSA持续下降3个月 • 治疗实体瘤疗效与血、尿VEGF水平有关 • 已有200~1000mg/d治疗转移性乳腺癌的II期试验 • 16例早期多发性骨髓瘤 200~800mg/d，6例PR，5例MR，3例NC，2例PD。15例乏力，15例便秘，7例皮疹，13例轻度感觉异常。

50. Gp-100 • 1998年Rosenberg报告， gp-100联合IL-2颗调节HLA-A2复合物，对GP-100阳性肿瘤具有免疫调节作用，与高剂量IL-2联合应用治疗黑色素瘤 RR 42%。 • Boston细胞因子研究组2001报告，42例HLA-A2+黑色素瘤 gp-100联合IL-2 60万U/kg.q8h X 14次，RR10.2%,TTP3个月。该作者认为gp-100未能提高IL-2活性。