临床调脂治疗的若干进展
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临床调脂治疗的若干进展 厦门大学附属第一医院 厦门市心血管病研究所 李卫华. 2011 年欧洲血脂异常处理指南明确指出,降低 LDL-C 是调脂治疗的首要靶标。 对缺血性 CVD 、 DM 、 CKD 患者, LDL-C 应< 1.8mmol/L ,但达标率低。 家族性高胆固醇血症患者需更严格 LDL-C 目标值,但大剂量强效他汀亦难达标。 大剂量他汀的副作用. 生理学研究提示: LDL-C 为 0.52 ~ 0.78mmol/L 已能保证人体代谢需要。 Meta 分析表明,高危心血管病患者 LDL-C 水平降至 0.78mmol/L ,仍可减少心血管终点事件。

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临床调脂治疗的若干进展厦门大学附属第一医院厦门市心血管病研究所李卫华


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  • 2011年欧洲血脂异常处理指南明确指出,降低LDL-C是调脂治疗的首要靶标。

  • 对缺血性CVD、DM、CKD患者, LDL-C应<1.8mmol/L,但达标率低。

  • 家族性高胆固醇血症患者需更严格LDL-C目标值,但大剂量强效他汀亦难达标。

  • 大剂量他汀的副作用


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  • 生理学研究提示: LDL-C为0.52~0.78mmol/L已能保证人体代谢需要。

  • Meta分析表明,高危心血管病患者LDL-C水平降至0.78mmol/L,仍可减少心血管终点事件。

  • 期待更加安全和强效地降低LDL-C的药物。


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前蛋白转化酶枯草溶菌素9

(PCSK9)抑制剂


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PCSK9是一种由甾醇调控结合蛋白(SREBP)转录控制的分泌型丝氨酸蛋白酶,作为裙蛋白,与肝细胞上LDL受体(LDL-R)的表皮生长因子A胞外结构域相互作用,强力调控LDL-C水平。


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家系研究表明,PCSK9基因增益突变可导致LDL-C大幅度升高和冠心病死亡;而PCSK9基因无效突变LDL-C降低28%,15年心血管死亡和心肌梗死风险降低88%。(非洲裔美国人突变概率为2%)


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治疗剂量下他汀类药物抑制HMG CoA还原酶后,通过甾醇调控结合蛋白上调PSK9,从而限制了他汀剂量依赖的调脂作用。显然,抑制PCSK9是降低LDL-C的合理靶点。


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现有研究显示,抗PCSK9单克隆抗体的调脂疗效非常显著,可大幅度提高LDL-C达标率。II期临床研究表明,PCSK9抑制剂短期治疗的安全性良好。然而,该类药物长期治疗的安全性和临床心血管获益如何,尚需大规模临床研究加以验证。


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  • AMG145是人IgG2 单克隆抗体,能与PCSK9特异性结合,调控LDL-R的功能。

  • 系列II期临床研究:

    MENDEL研究

    LAPLACE-TIMI57研究

    GAUSS研究

    RUTHERRORD研究


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  • MENDEL研究

    国际多中心随机分组、双盲、安慰剂和依折麦布双对照研究

    411例未接受调脂药物治疗的高TC患者,评估不同剂量AMG145和给药间期的调脂作用

    结果:治疗12周

    安慰剂组(每2或4周皮下注射1次) LDL-C水平分别降低3.7% 或升高4.5%;

    依折麦布组(10mg/d): LDL-C降低14.7% ;


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AMG145(每2周皮下注射1次)组:

剂量 70mg 105mg 140mg

LDL-C下降 41.0% 43.9% 50.9%

AMG145(每4周皮下注射1次)组:

剂量 280mg 350mg 420mg

LDL-C下降 39.0% 43.2% 48.0%


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各组不良反应发生率相似,无任何死亡或与治疗药物相关的严重不良反应。


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  • LAPLACE-TIMI57 各组不良反应发生率相似,无任何死亡或与治疗药物相关的严重不良反应。研究

    国际多中心随机分组、双盲、安慰剂对照II期临床研究

    631例高TC患者,评价在他汀药物治疗的基础上,不同剂量AMG145的调脂疗效。


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  • 结果 各组不良反应发生率相似,无任何死亡或与治疗药物相关的严重不良反应。:治疗12周,与安慰剂组相比

    AMG145(每2周皮下注射1次)组:

    剂量 70mg 105mg 140mg

    LDL-C下降 41.8% 60.2% 66.1%

    AMG145(每4周皮下注射1次)组:

    剂量 280mg 350mg 420mg

    LDL-C下降 41.8% 50.0% 50.3%


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  • 各组不良反应发生率相似,无任何死亡或与治疗药物相关的严重不良反应。284例高危患者的数据分析表明,高剂量AMG145可使90%患者的LDL-C水平降至1.82mmol/L。

  • 性别、年龄、体质指数、基线LDL-C水平以及他汀药物治疗的强度均不影响AMG145的调脂效果。


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  • 安全性数据分析显示,所有 各组不良反应发生率相似,无任何死亡或与治疗药物相关的严重不良反应。AMG145不同剂量组的所有不良反应发生率与安慰剂组相似,无任何死亡或与治疗药物相关的严重不良反应报告。


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  • GAUSS 各组不良反应发生率相似,无任何死亡或与治疗药物相关的严重不良反应。研究

    多中心随机分组、双盲、安慰剂和依折麦布双对照研究

    160例不能耐受他汀药物治疗的高TC患者,评价AMG145的调脂疗效。

    结果:治疗12周

    依折麦布组(10mg/d): LDL-C降低14.8% ;


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AMG145( 各组不良反应发生率相似,无任何死亡或与治疗药物相关的严重不良反应。每4周皮下注射1次)组:

剂量 280mg 350mg 420mg

LDL-C下降 40.8% 42.6% 52.7%

依折麦布+AMG145(450mg):

LDL-C下降 63%


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  • RUTHERRORD 各组不良反应发生率相似,无任何死亡或与治疗药物相关的严重不良反应。研究

    多中心、随机分组、双盲、安慰剂对照研究

    168例杂合子家族性高TC患者,评价AMG145的调脂疗效。

    结果:在他汀治疗(>90%)和(或)依折麦布治疗(>65%)基础上治疗 12周;


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AMG145( 各组不良反应发生率相似,无任何死亡或与治疗药物相关的严重不良反应。每4周皮下注射1次):

剂量 350mg 420mg

LDL-C下降 42.7% 55.2%

LDL-C(<2.60mmol/L)达标率:

70% 90%

LDL-C(<1.82mmol/L)达标率:

44% 65%


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  • AMG145 各组不良反应发生率相似,无任何死亡或与治疗药物相关的严重不良反应。

  • SAR236553

  • RN316


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SAR236553 各组不良反应发生率相似,无任何死亡或与治疗药物相关的严重不良反应。是另一种PCSK9单克隆抗体。

一项多中心、随机分组、双盲、安慰剂对照研究:

92例服用阿托伐他汀(10mg/d)7周后LDL-C水平> 2.60mmol/L冠心病或冠心病等危症患者,评价SAR236553(每2周1次皮下注射150mg )联合阿托伐他汀10mg或80mg治疗与单用阿托伐他汀80mg的调脂差异。


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结果 各组不良反应发生率相似,无任何死亡或与治疗药物相关的严重不良反应。:治疗 12周

分组 阿托伐他汀 SAR+ SAR+

80mg 阿托伐他汀10mg 阿托伐他汀80mg

LDL-C下降 17.3% 66.2.2% 73.2%

LDL-C(<2.60mmol/L)达标率:

52% 100% 100%

LDL-C(<1.82mmol/L)达标率:

17% 90% 90%


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  • REGN727/SAR236553 各组不良反应发生率相似,无任何死亡或与治疗药物相关的严重不良反应。单克隆抗体用于原发性高胆固醇血症患者的安全性与疗效的随机、双盲、安慰剂对照试验

    JamesMcKenney   [ACC2012]


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ODYSSEY 各组不良反应发生率相似,无任何死亡或与治疗药物相关的严重不良反应。研究

近期启动,拟纳入1.8万例ACS且LDL-C未达标患者,评价在最大剂量他汀治疗基础上,每2周1次皮下注射SAR23655375mg的安全性和降低心血管事件的有效性。


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  • AMG145 各组不良反应发生率相似,无任何死亡或与治疗药物相关的严重不良反应。

  • SAR236553

  • RN316


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RN316 各组不良反应发生率相似,无任何死亡或与治疗药物相关的严重不良反应。是另一种PCSK9抑制剂。

一项多中心、随机分组、双盲、安慰剂对照研究:

在使用最大剂量他汀治疗的高胆固醇血症患者中,评价RN316 的调脂疗效。


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  • 结果 各组不良反应发生率相似,无任何死亡或与治疗药物相关的严重不良反应。:

    与安慰剂组相比,每4周1次静脉注射RN316 (3mg/kg或6mg/kg)治疗12周,LDL-C水平降低46% ~56%,升高HDL-C达7% ~10%, RN316治疗组的不良反应与安慰剂组相似。


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HDL-C 各组不良反应发生率相似,无任何死亡或与治疗药物相关的严重不良反应。


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即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆HDL-C水平低下的糖尿病、代谢综合征等患者。流行病学也提示,HDL-C水平正常或高的人群,心血管风险明显下降(HDL-C每升高1mg/dl,心血管风险下降2%~3%)。因此,研发升高HDL-C的药物被认为是他汀时代预防心血管病的突破点。


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  • 胆固醇酯转移蛋白 即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆(CETP)抑制剂

  • 烟酸


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胆固醇酯转移蛋白 即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆(CETP)抑制剂


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CETP 即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆抑制剂

  • Torcetrapib

  • Dalcetrapib

  • Evacetrapib

  • Anacetrapib


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CETP 即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆作用


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CETP 即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆作用

CETP抑制剂可大幅度升高HDL-C水平达30%-150%


Illuminate
ILLUMINATE 即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆研究

Torcetrapib :

  • Ⅲ期临床试验

  • 入选15000余例心血管疾病高危患者

  • 入组前应用阿托伐他汀治疗使低密度脂蛋白胆固醇(LDL—C)<100 mg/dl

  • 随机分入Torcetrapib组 (60mg+阿托伐他汀)与对照组(安慰剂+阿托伐他汀)


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  • 研究终止时,中位随访时间仅 即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆550天。尽管Torcetrapib组血脂情况有明显改善(HDL-C升高72.1%,LDL—C降低24.9%),但主要心血管事件升高25%,心血管原因死亡增加400%。


Illuminate1
ILLUMINATE 即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆研究

  • ILLUMINATE研究表明:升高HDL的新药—Torcetrapib并不能减缓冠心病患者冠状动脉粥样硬化斑块的进展。同时由于该药还会增加患者死亡和不良心血管事件的风险。


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  • 分析认为主要心血管事件和心原性死亡增加与 即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆Torcetrapib升高血压和醛固酮水平相关,这些不良作用与其分子结构有关,而与CETP抑制剂的作用机制无关。其他的CETP抑制剂并没有升高血压的作用。


Dal outcomes
dal-OUTCOMES 即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆研究

  • 第二代CETP抑制剂Dalcetrapib 600mg

  • 纳入15871例≥45岁的近期发病的急性冠脉综合征患者患者

  • 接受优化的心血管治疗

  • 随机分组 双盲 安慰剂对照

    N Engl J Med.2012,367:2089


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结果 即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆

  • 31个月后提前终止(2012.5)

  • 与安慰剂组相比Dalcetrapib治疗后LDL-C水平无显著变化,而HDL-C水平升高达30%

  • Dalcetrapib治疗并未降低主要联合终点(心血管死亡,非致死性心肌梗死,缺血性卒中,因不稳定心绞痛住院和复苏成功的心脏骤停)。Dalcetrapib组事件发生率8.3%,而安慰剂组为8.0%。

  • 将受试者按随机分组时的基线HDL-C水平五等分后进一步分析,亦未见HDL-C基线水平高低以及Dalcetrapib治疗后HDL-C升高幅度对主要联合终点事件有显著影响


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思考 即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆

  • 这类药物为什么没有对临床预后产生有益的影响?


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  • Dalcetrapib 即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆组血压较安慰剂组平均升高0.6mmHg,这可能是导致该研究阴性结果的一个重要原因。另一个可能原因是,患者基线LDL-C已处于较低水平(1.82mmol/L)。理论上,当LDL-C水平较低时,HDL将胆固醇从血管组织移送往肝细胞代谢清除的逆转运所带来的心血管保护作用将显著减弱。再一个可能原因为CETP抑制剂所升高的无功能或功能不全的HDL,并不能有效发挥胆固醇的逆转运作用。尽管dal-OUTCOMES研究未获得显著改善心血管预后的预期结果,但相对ILLUMINATE而言,Dalcetrapib并未增加死亡或心血管事件的风险。


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其它 即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆CETP抑制剂的研究

现有II期临床研究显示,Evacetrapib 和Anacetrapib对血压和RAAS无任何影响,在更大幅度升高HDL的同时,能够进一步降低LDL-C以及VLDL-C,因而与Dalcetrapib有着相当大的差别 。


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其它 即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆CETP抑制剂的研究

  • DEFINE研究

    Anacetrapib的3期临床试验、纳入1625例患者、使HDL升高140%、使LDL降低40%;

  • REVEAL研究

    Anacetrapib的3期大型临床试验,拟纳入30000例患者,预期2017年结束

  • ACCELERATE研究

    Evacetrapib的3期临床试验、纳入1623例已经接受他汀类药物或其他调脂药物治疗且LDL-C水平已经达标的患者 ;

  • 以上3个研究均为随机、双盲 、安慰剂对照


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目前情况 即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆

  • 已进行的大型临床试验中正在应用的anacetrapib和evacetrapib,并没有表现出增加心血管不良事件的痕迹

  • 与单纯他汀类药物治疗组患者相比,接受anacetrapib治疗的患者较少发生心血管事件


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烟酸制剂 即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆


Aim high
AIM-HIGH 即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆研究

3414例SAP患者, HDL-C<40mg/dl

辛伐他汀40~80mg/d,按需联合依折麦布(10mg/d),使LDL-C水平维持在1.04 ~ 2.08mmolg/L。随机加用缓释烟酸1.5 ~ 2.0g/d或安慰剂。

治疗32个月,主要血脂指标明显改善,但研究主要终点未获益。

该研究提前18个月中止。


Hps2 thrive
HPS2-THRIVE 即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆研究

  • 来自英国、斯堪的纳维亚和中国的25673名患者

    (中国10000例)

  • 辛伐他汀40mg+安慰剂

    辛伐他汀40mg+Tredaptive(缓释烟酸2g

    +laropiprant40mg

    随机、双盲、安慰剂对照

  • 长达3.9年随访


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  • 烟酸组 即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆HDL-C升高 6mg/dl,较基线44mg/dl升高 14%。

  • 基线LDL-C已低至63mg/dl

  • 未能进一步减少心血管事件

    主要终点:对照组15.0% 烟酸组14.5%


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结果 即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆

  • 将近2/3的患者可以耐受长期Tredaptive治疗

  • 在实验组肌病发生率为0.5%,这部分患者大多数来自于中国

  • 导致非致死性严重不良事件显著增加

  • 烟酸组因不良反应退出率25.4%,对照组16.6%

  • 3周之后默克公司宣布Tredaptive撤出全球市场


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遗传学研究 即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆

  • 最新研究提示:基因变异或多态性所致的HDL-C水平改变并未与心血管病风险呈现明确负相关,流行病学评估值与基因变异评估值不匹配。

  • 一项孟德尔随机分析(Lancet.2012,380:572)使用14个与HDL-C水平相关的常见SNP的基因评分作为工具,显示流行病学评估值与基因变异评估值不匹配。

  • 一项基因学分析(J Clin Endocrinol Metab.2012,97:E248) LCAT S208T基因变异导致HDL-C水平降低,但并不升高心肌梗死风险.


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DAL-OUTCOME 即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆


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MESA 即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆研究

  • MESA研究

    探讨HDL-C和HDL颗粒临床价值

    研究表明: HDL颗粒而非HDL-C水平与随访期颈动脉IMT呈独立负相关,并且与新发冠心病风险确切相关。

    J Am Coll Cardiol. 2012.7.11 在线版


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  • 抗动脉粥样硬化病变发生与进展的途径: 即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆

    1.降低血液中LDL浓度,减少LDL进入血管壁内;

    2.保持良好的血管内皮功能,屏阻LDL进入;

    3.促胆固醇逆转运,加速血管壁内胆固醇回流至肝脏。


Hdl c
升高 即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆HDL-C的其它药物

改善胆固醇流出和逆向转运

ABCG1、ABCA1是胆固醇从巨噬细胞流出的关键性环节;

Apo A I是反映胆固醇接受能力的重要载脂蛋白;

LCAT在HDL成熟过程中发挥重要作用.

新治疗药物与方法:

肝脏X受体激动剂 下游靶基因为ABCG1和ABCA1;

miR-33拮抗剂 已知他汀治疗减少细胞内胆固醇含量导 致miR-33表达增加而对HDL代谢造成不利影响,拮抗miR-33有望升高HDL-C水平;

注射或上调 Apo A I水平;

注射LCAT或LCAT激活剂。


Hdl c1
升高 即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆HDL-C的其它药物

  • CSL112

  • GSK1292263


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CSL112 即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆

CSL有限公司在2012年美国ACC年会上公布了载脂蛋白A-I新制剂CSL112的若干项临床或体外研究结果。其中一项在36名健康受试者中进行的Ⅰ期临床研究表明:该药可显著促进胆固醇的逆向转运,从而使停留在动脉中的胆固醇转运到肝脏中进行清除。心脏病发作后所产生的胆固醇如能得以快速清除,可能对降低心脏病发作的风险有积极作用。此外,CSL112在该项试验中还表现出良好的安全性 。


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GSK1292263 即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆

GSK1292263是一种强效的选择性G蛋白耦联受体119(GPR119)激动剂,在糖尿病患者中的Ⅱ期临床研究初步显示其对血脂异常的治疗效果令人鼓舞。与安慰剂相比,GSK1292263使得HDL-C升高近30%,同时降低LDL-C约20%~36%,甘油三酯降低60%,高敏C反应蛋白降低40%。二甲双胍或他汀治疗可增强其对血脂谱的有益影响。


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展望 即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆

  • 尽管升高HDL-C药物的疗效迄今尚未取得突破,但该领域显然是心血管疾病防治研究的热点之一

  • 越来越多的资料显示,不同HDL的亚组对胆固醇致动脉粥样硬化的机制具有截然不同的影响。仅仅重视HDL-C的水平是不够的,改善HDL的功能可能更加重要。

  • 有学者提议应转变观念,将“HDL-C假设”修订为“HDL-C流动假设”。


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他汀与糖尿病 即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆


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他汀与糖尿病 即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆

近年,长期他汀治疗与新发风险增加的关系引起关注。因为糖尿病作为冠心病等危症,患者不仅长期慢性心血管转归不良,且由于面临日常血糖监测、严格饮食限制、多重药物治疗以及微血管并发症等会大大影响患者的生活质量。


West of scotland coronary prevention study woscops
West of Scotland Coronary Prevention Study 即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆,WOSCOPS

5年随访

2999例受试者

普伐他汀治疗组糖尿病的风险显著降低

这一结论在之后的他汀治疗研究中无法重复


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即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆13个他汀药物临床试验随访数据

91140例受试者平均4年随访数据中分析结果指出,他汀仅使糖尿病发病的风险增加了9%

在老年受试者中,他汀治疗后糖尿病的发生率增高

以他汀治疗每255例患者4年,额外增加1例糖尿病患者。


2012 2 28 fda
2012 即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆年2月28日FDA发布声明要求他汀类药物更改安全性标签

该声明主要包括3部分

肝酶监测

2.血糖和认知功能

3.药物相互作用

http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm


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FDA 即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆声明:他汀类药物需增加可能引起血糖升高等警示信息

在他汀类说明书中需增加有关他汀类药物潜在的非严重性和可逆性认知方面的副作用,如记忆力减退、意识模糊等,以及血糖和糖化血红蛋白(HbA1c)水平升高。FDA仍然认为,他汀类药物对心血管的益处大于这些小的风险增加

http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm


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本次 即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆FDA新增糖化血红蛋白和空腹血糖的信息,是基于以下多篇文献数据

1. Sattar N, et al. Lancet 2010; 375(9716):735-742. 2. Rajpathak SN, et al. Diabetes Care 2009; 32(10):1924-1929.

3. Mills EJ, et al. QJM 2011; 104:109-124. 4. Culver AL, et al. Arch Intern Med 2012; 172(2):144-152.

5. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008; 359(21):2195-2207. 6. Sukhija R, et al. J Investig Med. 2009;57:495-499.

7. Sabatine MS, et al. Circulation 2004; 110(Suppl I):S834. 8. Koh KK, et al. J Am Coll Cardiol 2010; 55:1209-1216.

9. Thongtang N, et al. Am J Cardiol 2011; 107:387-392.


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Wang 即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆等

中国台湾健保人群

8412接受他汀治疗

33648例对照者

随访7.2年


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结果 即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆

他汀治疗可使新发糖尿病风险升高15%

同时心肌梗死风险降低18%

住院病死率降低39%

进一步分析显示,高危心血管病和冠心病患者,他汀治疗获益更大


Press 2011
Press 即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆等(2011年)

1996年以来较大剂量他汀强化治疗与常规剂量他汀治疗的研究

治疗受试者超过1000例且随访超过12个月的5项研究 (TNT、IDEAL、A to Z、PROVE-IT 和SEARCH )


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结果 即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆

在32752例基线无糖尿病的患者接受他汀治疗平均4.9年

大剂量他汀治疗与常规剂量他汀治疗相比,新发糖尿病风险增加12%,而心血管临床终点事件降低16%


Tnt ideal
TNT 即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆和IDEAL研究

阿托伐他汀80mg与基线4种糖尿病危险因素(空腹血糖>5.6mmol/L,空腹甘油三脂>1.70 mmol/L,体重指数>30kg/m2,高血压病史)的关系


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结果 即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆

与常规剂量他汀相比

0~1种糖尿病危险因素,阿托伐他汀80mg治疗后新发糖尿病的风险无增高

2~4种危险因素患者,大剂量阿托伐他汀新发糖尿病的风险显著增高,且随着共存危险因素的增多而愈为加剧


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Ma 即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆等

中国台湾健保人群中

纳入16027例高血压和高脂血症患者

随访3.5年


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结果 即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆

阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀升高新发糖尿病风险

瑞舒伐他汀、氟伐他汀和洛伐他汀未增加糖尿病风险


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他汀致新发糖尿病的作用呈剂量相关 即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆

对无糖尿病但已确认的心血管病患者和处于心血管高危分层的患者,及时予他汀积极治疗是可取的


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基础研究也提示,不同他汀对 即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆HMGCoA还原酶抑制剂、类异戊二烯合成、钙离子释放、葡萄糖转运、胰岛素分泌和(或)胰岛素抵抗等调控的影响均存在差异,因此不同他汀对新发糖尿病影响各异。


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阿托伐他汀对新西兰兔 即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆糖代谢的影响


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实验结果: 即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆

结论:阿托伐他汀钙增加高脂新西兰兔糖耐量实验中整体血糖水平。使糖耐量试验胰岛素峰值降低,高峰延迟,糖耐量受损。阿托伐他汀降低胰岛素敏感性指数。阿托伐他汀对周围组织胰岛素利用可能没影响。


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辛伐他汀对小鼠胰岛β细胞功能 即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆的影响及机制研究


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  • 结论 即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆 辛伐他汀对小鼠胰岛β细胞株MIN6细胞胰岛素的合成和分泌具有一定的抑制作用。辛伐他汀可能通过抑制MIN6细胞内ATP的生成以及上调MIN6细胞Kir6.2、下调Cav1.2和GLUT2等相关基因的表达从而影响其胰岛素的合成和分泌。辛伐他汀可能参与了2型糖尿病胰岛β细胞功能障碍的发生。


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总 结 即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆

  • 最新荟萃分析显示,他汀治疗轻度增加新发糖尿病风险;

  • 他汀造成糖尿病风险增加的机制目前尚未明确,可能是其“类效应”;

  • 临床实践中应结合“风险”与“获益”综合考虑:

    • 对心血管风险中高危患者,无需改变现有他汀类治疗推荐意见;

    • 对于低危患者,可将糖尿病风险纳入考虑,定期监测患者血糖和HbA1C,尤其是老年患者


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谢谢! 即使在他汀有效治疗下,冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险,尤其是血浆


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