via intrinseca

1. via intrinseca via estrinseca Superficie di contatto Lesione tessutale Fattore tessutale Fosfolipidi Vit- K dipendenti piastrine Fosfolipidi Fibrinogeno Fibrina Fibrina insolubile • ANTICOAGULANTI • Antagonisti della vit.K • Antagonisti indiretti del: • Fattore Xa • Fattore IIa • Antagonisti diretti del: • Fattore Xa • Fattore IIa

2. Meccanismo d’azione degli anticoagulanti orali (antagonisti della vitamina K1) carbossilazione fattori II, VII, IX, X Vit. KOVit.KH2 Vit. K1 epossido reduttasi inibizione warfarina

3. DICUMAROLICI: warfarina, acenocumarolo ANTICOAGULANTI ORALI INDANDIONICI: fenindione Latenza dell’effetto: 8-12 ore inizio 2-3 giorni effetto massimo Emivita dei fattori Vitamina K- dipendenti: procoagulantianticoagulanti VII 6 h proteina C 8 h IX 24 h proteina S 30 h X 36 h II 50 h Farmacocinetica: Somministrazione orale (biodisponibilità elevata) Emivita lunga: acenocumarolo: ~ 24 h warfarina: ~ 36 h Metabolismo epatico: notevolmente variabile (polimorfismo del CYP2C9) Volume di distribuzione ridotto (elevato legame con le proteine, passaggio transplacentare)

4. dose di 10 mg di warfarina (n = 57)

5. Monitoraggio dell’effetto anticoagulante: tempo di protrombina (range: 18-25 %) INR (range: 2-3)

6. INR = 2-3

7. carbossilazione fattori II, VII, IX, X Citocromo P450 4F2 Vit. KOVit.KH2 ω-OH-Vit.K (inattiva) Dieta Vit. K1 epossido reduttasi S-warfarina 7OH-warfarina (inattiva) inibiz. / induz. enzimatica Citocromo P450 2C9 Cause di variabilità della risposta alla warfarina CYP4F2 +1297 C>T VKORC1 -1639 G>A CYP2C9 +3608 C>T (*2) CYP2C9 +42614 A>T (*3)

8. Algoritmo di previsione della dose di mantenimento di warfarina DOSE2 = 7.40 – 0.027(ETÀ) + 1.06(BSA) – 1.04(VKORC1 AG) – 2.12(VKORC1 AA) – 0.79(CYP2C9 *1*2) – 1.17(CYP2C9 *1*3) – 1.81(CYP2C9 *2*2+*2*3+*3*3) – 0.71(CYP4F2 CC) – 0.47(CYP4F2 CT)

9. EFFETTI INDESIDERATI: Emorragie (antidoto: 10-20 mg di Vitamina K1) Necrosi cutanea (rara) Reazioni allergiche (fenindinone) Malformazioni fetali Resistenza al trattamento (genetica) INTERAZIONI FARMACOLOGICHE: farmacocinetiche (induzione/inibizione enzimatica) farmacodinamiche (potenziamento/antagonismo)

10. ANTICOAGULANTI FISIOLOGICI Proteina S (cofattore) inibizione dei fattori Va e VIIIa Proteina C Proteina C attivata trombina + tromboplastina Drotrecogina-alfa attivata: analogo sinteticodella proteina C attivata (indicazione: sepsi grave, ritirato dal commercio nell’ottobre 2011 per inefficacia)

11. Interazioni della warfarina Inibitori del metabolismo: Amiodarone Metronidazolo, fluconazolo Sulfinpirazone, fenilbutazone Co-trimossazolo Disulfiram Induttori del metabolismo: Barbiturici Fenitoina, carbamazepina Rifampicina Iperico Potenziamento farmacodinamico: Aspirina ad alte dosi Cefalosporine (con gruppo metil-tio-tetrazolico) Amiodarone Antibiotici orali ad ampio spettro Insufficienza epatica Ipertiroidismo Mirtillo Antagonismo farmacodinamico: Vitamina K Estrogeni Ipotiroidismo Verdure a foglia larga

12. FIBRINOGENO FIBRINA inibitori diretti del fattore Xa: rivaroxaban apixaban endoxaban PROTROMBINA TROMBINA TF + VIIa IXa VIIIa Xa Va aggregazione piastrinica inibitori diretti della trombina: lepirudina bivalirudina dabigatran inibitori indiretti della trombina: eparina (non frazionata) ANTITROMBINA Xa(IXa, XIa, XIIa) inibitori indiretti del fattore Xa: eparine a basso p.m. fondaparinux idraparinux XIIIa stabilizza Anticoagulanti inibitori di: 1) trombina (IIa) 2) fattore Xa

13. CON EPARINA T complesso ternario 5 13 eparina 5 eparina Effetti dell’antitrombina III SENZA EPARINA AT-III AT-III T Xa AT-III AT-III Xa dissociazione dell’eparina

14. Caratteristiche farmacologiche dell’eparina EFFETTI ANTITROMBOTICI Solo ⅓ delle molecole contengono la sequenza pentasaccaride, si legano all’antitrombina III e inattivano la trombina ALTRI EFFETTI Attiva gli osteoclasti e inibisce la proliferazione degli osteoblasti (osteoporosi!) Attiva la lipoproteina lipasi (azione chiarificatrice plasmatica) Effetto antialdosteronico

15. MONITORAGGIO DELL’EFFETTO ANTITROMBOTICO aPPT (sec) valore normale: 27-35 s range terapeutico: 1.5-2.5 volte il tempo di controllo (6h dalla somministrazione) concentrazione plasmatica di eparina (unità anti fattore Xa) range terapeutico: 0.3-0.7 UI/mL NEUTRALIZZAZIONE DELL’EFFETTO Protamina solfato = 1 mg per 100 UI di eparina Caratteristiche farmacologiche dell’eparina

16. COMPLICANZE NON EMORRAGICHE DELL’EPARINA Trombocitopenia da aggregazione (trombosi paradossa, CID) meccanismo: anticorpi contro il complesso eparina-fattore piastrinico 4 legame del complesso Ag-Ac con le piastrine aggregazione e trombosi trattamento: sospensione eparina, somministrazione lepirudina Resistenza all’eparina meccansimi: deficit di antitrombina III aumentata clearance dell’eparina aumentato legame con le proteine plasmatiche livelli elevati di fattore VIII

17. FARMACOCINETICA Biodisponibilità per via s.c. dose-dipendente Elevato legame con le proteine plasmatiche (piccolo VD = 0.058 L/Kg) 1) captazione e depolimerizzazione da parte di macrofagi e cell. endoteliali: rapido e saturabile Doppio meccanismo (frazione ad alto p.m.) di eliminazione 2) escrezione renale: lento e non saturabile (frazione a basso p.m.) Caratteristiche farmacologiche dell’eparina

18. CINETICA SATURABILE bassa terapeutica alta

19. LIMITI DELL’EPARINA Alta variabilità interindividuale dell’effetto a causa di: biodisponibilità s.c. variabile alto legame con le proteine plasmatiche cinetica saturabile fenomeni di resistenza

20. Caratteristiche farmacologiche delle eparine a basso p.m. Ottenute per depolimerizzazione chimica o enzimatica dell’eparina Peso molecolare tra 1000 e 10000 d Il 50-75% delle molecole non supera la lunghezza di 18 monosaccaridi e inattiva solo il fattore Xa Il restante 25-50% può inattivare anche la trombina La protamina solfato antagonizza parzialmente l’effetto Biodisponibilità sottocutanea: 80-90% Picco di attività dopo 3-5 h Emivita di 3-6h, indipendente dalla dose

21. eparine a basso p.m. DISTRIBUZIONE DEL PESO MOLECOLARE eparina N° molecole 1000 3000 5000 10000 15000 20000 25000 30000 peso molecolare (dalton)

22. CONSEGUENZE BIOLOGICHE DEL MINOR LEGAME CON PROTEINE E CELLULE BERSAGLIO EFFETTO BIOLOGICO CONSEGUENZE CLINICHE Trombina aumento del rapporto irrilevanti anti-Xa/anti-IIa Proteine risposta anticoagulante monitoraggio dell’effetto più prevedibile non necessario Magrofagi, eliminazione renale emivita più lunga, Endotelio 1-2 sommin./die Piastrine minor frequenza di minor rischio di anticorpi anti-eparina/FP4 trombocitopenia Osteoblasti minore attivazione ridotta incidenza degli osteoclasti di osteoporosi Caratteristiche farmacologiche delle eparine a basso p.m.

23. rapporto EPARINA p.m. anti Xa/IIa Ardeparina 5500-6500 2.0 Bemiparina 3000-4200 6-9 Certoparina 6000 2.0 Dalteparina 5000-5950 2.5 Enoxaparina 3500-5500 3.6 Nadroparina 4200-4800 3.2 Parnaparina 4000-5000 2.4 Reviparina 3550-4650 3.2 Tinzaparina 5800-6750 1.9 Caratteristiche farmacologiche delle eparine a basso p.m.

24. Caratteristiche farmacologiche delle eparine a basso p.m. • USO IN CONDIZIONI PARTICOLARI • Insufficienza renale avanzata: • Rischio di accumulo • Possibili differenze tra le varie eparine a basso p.m. • Preferibile l’eparina non frazionata • Gravidanza: • Non superano la barriera emato-placentare • Potrebbero essere necessarie dosi più elevate (aumento vol. plasmatico) • Sospensione 24 ore prima dell’induzione del parto

25. incidenza (%) Meta-analisi n°pts LMWH UFH rischio relativo P Lensing et al. 1086 0.8 2.8 0.68 < 0.005 Siragusa et al. 1684 2.2 4.7 0.42 = 0.01 Dolovich et al. 4447 1.5 2.6 0.63 = 0.08 RISCHIO DI EMORRAGIE MAGGIORI LMWH = eparine a basso peso molecolare UFH = eparina non frazionata

26. eparine a basso fondaparinux idraparinux Biodisponibilità 80-90% 100% 100% Emivita (h) 4 17 80 CL renale sì sì sì Piastrinopenia +/- - - Neutralizzazione parziale no no con protamina Caratteristiche farmacologiche dei pentasaccaridi (effetto anti-Xa)

27. Farmaco via di somm. emivita via di eliminazione Lepirudina ev,sc 80 min rene Desirudina ev,sc 30 min rene, fegato Bivalirudinaev 25 min rene, fegato Argatroban ev 45 min fegato Melagatran ev,sc 2-3 h rene Ximelagatran os 3-5 h rene Dabigatranos 7-17 h rene INIBITORI DIRETTI DELLA TROMBINA

28. FARMACO WARFARIN DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN Bersaglio VKOR trombina fattore Xa fattore Xa Profarmaco no sì no no Biodisponibilità >95% 6.5% 80% 66% Tempo di picco 72-96 h 1-2 h 2.5-4 h 3 h Emivita 40 h 9-13 h 7-11 h 8-15 h Dosi/die 1 2 1-2 2 Eliminazione 0% 80% 36% 25% renale Metabolismo CYP2C9 UGT CYP3A4 CYP3A4 Interazioni induttori, induttori induttori induttori potenziali inibitori di inibitori di inibitori di inibitori di enzimi e P-gp P-gp enzimi e P-gp enzimi e P-gp Monitoraggio coagulazione sì (INR) no no no Antidoto Vit. K no no no specifico

29. SISTEMA FIBRINOLITICO attivatore tessutale del plasminogeno (t-PA) pro-urokinasi urokinasi (UK) PLASMINOGENO PLASMINA FIBRINA PRODOTTI di DEGRADAZIONE

30. FARMACI FIBRINOLITICI ac. ε-aminocaproico ac. tranessamico FIBRINA PLASMINOGENOPLASMINOGENO nel plasmalegato alla fibrina α2-antiplasminaPLASMINA FIBRINOGENOFIBRINA fattore V fattore VIII EMORRAGIA TROMBOLISI ++ Urokinasi Streptokinasi + + + attivatore tessutale del plasminogeno ricombinante (rt-PA) e derivati ++ degrada degrada (nel plasma) (nel trombo)

31. FARMACI ANTITROMBOTICI (sommario) inibitori COX-1 piastrinica (aspirina) inibitori trombossano sintetasi (dazossiben) Antiaggreganti analoghi della prostaciclina (iloprost) piastrinici inibitori della fosfodiesterasi (dipiridamolo) antagonisti recettore ADP (ticlopidina, clopidogrel, prasugrel) antagonisti recettore fibrinogeno (abiciximab, tirofiban, eptifibatide) antagonisti vitamina K (warfarina, acenocumarolo) inibitori indiretti trombina (eparina non frazionata) Anticoagulanti inibitori indiretti fattore Xa (eparine a basso p.m., fondaparinux) inibitori diretti trombina (lepirudina, dabigatran) inibitori diretti fattore Xa (rivaroxaban, apixaban, endoxaban) inibitori fattori Va e VIIIa (drotrecogina-alfa) Fibrinolitici attivatori del plasminogeno (streptokinasi, urokinasi, rt-PA)