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혈액질환에서의 표적치료 삼성서울병원 정 철 원

혈액암협회 2005. 12. 16. 혈액질환에서의 표적치료 삼성서울병원 정 철 원. 항체. TK 억제제. TK 억제제. 암세포 사멸. 표적치료 (Targeted Therapy); 분자적 표적치료. 정상세포. 혈액암 세포. 항원. 타이로신 카이네이즈 (TK). 증식 , 분화억제. 혈액암 치료에 사용되는 표적치료제. 약제 상품명 제조회사 사용 질환 표적 분자 이마티닙 글리벡 노바티스 만성골수성백혈병 BCR-ABL

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혈액질환에서의 표적치료 삼성서울병원 정 철 원

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  1. 혈액암협회 2005. 12. 16 혈액질환에서의 표적치료삼성서울병원 정 철 원

  2. 항체 TK 억제제 TK 억제제 암세포 사멸 표적치료(Targeted Therapy); 분자적 표적치료 정상세포 혈액암 세포 항원 타이로신 카이네이즈 (TK) 증식, 분화억제

  3. 혈액암 치료에 사용되는 표적치료제 약제 상품명 제조회사 사용 질환 표적 분자 이마티닙 글리벡 노바티스 만성골수성백혈병BCR-ABL AMN107 -노바티스 만성골수성백혈병BCR-ABL+ BMS-354825 다사티닙BMS만성골수성백혈병BCR-ABL+ 티피파닙 자네스트라얀센 급성골수성백혈병FT 리툭시맙 맙쎄라 로슈B세포 림프종CD20 토시투모맙 벡싸 코릭사/GSK B세포 림프종CD20 입리투모맙 제발린 이덱B세포 림프종CD20 알렘투쭈맙 맵캠파스 쉐링T세포 림프종CD52 젬투쭈맙 마일로탁 와이어스 급성골수성백혈병CD33 볼테조밉 벨케이드 얀센 다발성골수종 프로테아좀 아트라 베사노이드로슈 급성전골수구성백혈병 PML-RARa

  4. 타이로신 카이네이즈 • 세포내에서 신호전달에 관여하는 효소 • 다음 단계 단백질에 있는 타이로신에 인산을 붙임 • 세포의 증식, 생존, 분화, 기능 등에 영향 • 백혈병 및 암의 발생과 진행에 관여 • BCR-ABL, PDGFR, FLT3, FGFR1, ALK, JAK2….. • 타이로신 카이네이즈 억제제  표적 항암 치료제 • 글리벡 : BCR-ABL 카이네이즈 억제제

  5. 타이로신 카이네이즈의 활성화

  6. 혈액질환에 효과적인 타이로신 카이네이즈 억제제 타이로신 염색체 카이네이즈 이상 혈액질환 억제제 BCR-ABL t(9;22) CML, ALL, AML 글리벡 ALK 과발현 림프종 - TEL-ARG t(1;12) AML 글리벡 ZNF198-FGFR1 t(8;13) 8p11 골수증식성 질환 PKC412 TEL-FGFR3 t(4;12) T 림프종 PD0173074, SU5402 FLT3 ITD AML PKC412, CEP701 FIP1L1-PDGFa 4q12 고호산구증후군 글리벡, PKC412 BCR-PDGFa t(4;22) 이형CML 글리벡 TEL-PDGFa t(5;12) CMML 글리벡 JAK2 9p24 골수증식성질환 - C-KIT 과발현 AML 글리벡 CML, 만성골수성백혈병; AML, 급성골수성백혈병; ALL, 급성림프구성백혈병

  7. BCR-ABL 타이로신 카이네이즈

  8. 글리벡의 작용기전 글리벡

  9. 만성골수성백혈병 만성기에서 글리벡의 효과 무진행생존율 (2상 임상시험, 2002)

  10. 글리벡이 인터페론/아라씨 복합요법보다 우수 3상 임상시험 (2003) 무진행 생존율 글리벡 인터페론 /아라씨 혈액학적 95% 56% 완전반응 세포유전학적 76% 15% 완전반응 무진행생존율 97% 80%

  11. 30개월 무진행 생존율

  12. BCR-ABL이 정량 PCR 검사로 치료 전에 비해 0.1%미만으로 감소하면 재발율이 매우 낮음 (2003) BCR-ABL이 0.1% 미만으로 감소  주 분자적 반응 (MMR)

  13. BCR-ABL 정량 PCR 검사는 혈액검체로 시행 n = 126 r = 0.965 p < 0.001 골수 BCR-ABL/ABL 혈액 BCR-ABL/ABL Clin Cancer Res, 2003

  14. 글리벡에 대한 불충분한 반응 • 3개월 내에 혈액학적 완전반응에 도달 실패 • 6개월 내에 세포유전학적 반응에 도달 실패 • 1년 내에 주 세포유전학적 반응에 도달 실패 • 최종적으로 치료 전의 0.1% 미만에 도달 실패 • ABL 카이네이즈 돌연변이 발견

  15. 분화세포 (D) 백혈병모세포 (S) 최종분화세포 (TD) 전구세포 (P) 만성골수성백혈병에서 글리벡의 작용과 한계 치료 초기 치료 중 치료 후기 재발 치료 전

  16. 글리벡 저항성이 있거나 부작용을 못 견디는 만성기 환자에서 다사티닙(BMS-354825)의 1상 시험 저항성 부작용 환자 수 (총 39명) 31명 8명 혈액학적 완전관해 26 (84%) 8 (100%) 세포유전학적 관해 완전관해9 (29%) 4(50%) 부분관해 2 (6%) 1(13%) 대부분의 돌연변이에 효과적 (T315I, F317L은 예외) Talpaz 등, 2005년 미국 혈액학회

  17. 글리벡 저항성이 있는 가속기 및 급성기에서의 AMN107의 1상 임상시험 (총 환자수 65명) • BCR-ABL 돌연변이 56% • 혈액학적 호전 40/55 (73%) • 염색체 반응 8/48 (17%) • 완전반응 3, 부분반응 2 • 용량제한독성 없음

  18. 다사티닙과 AMN107 만성기 다사티닙 AMN107 혈액학적 완전관해 87% 80% 세포유전학적 관해 59% 40% 세포유전학적 완전관해 33% 13% 가속기 혈액학적 완전관해 50% 51% 세포유전학적 관해 40% 38% 세포유전학적 완전관해 30% 14% 급성기 혈액학적 완전관해 28% 17% 세포유전학적 관해 56% 25% 세포유전학적 완전관해 19% 8%

  19. 완치냐 진행 억제냐? • CML 전구세포는 분열하지 않고 약제 저항성을 보임 • PCR 음성  완치 • PCR의 민감도가 1/106 • 즉 105-106의 세포는 잔존해 있음 • BCR-ABL 단백에 대한 PCR을 3-6개월 간격으로 • 시행하면서 계속 글리벡을 복용해야 할 것임 • 새로운 타이로신 카이네이즈 억제제

  20. 급성골수성백혈병에서 개발 중인 표적치료제 약제의 종류 약제 명 표적 항체 마일로탁 CD33 MDR 억제제 PSC833 P-글라이코프로테인 FT 억제제 자네스트라 라미닌 A, 로 B FLT3 억제제 PKC412, CEP701 FLT3 돌연변이 SU11248 HDAC 억제제 발프로익산, SAHA HDAC 혈관생성 억제제 아바스틴 혈관내피성장인자 고사 억제제 제나센스 BCL2 Deoxyadenosine 클로파라빈 DNA 유사체

  21. 마일로탁 (Gemtuzumab Ozogamicin, Mylotarg) CD33 항체에 칼리시아마이신이라는 약제를 결합 고령의 환자에서 재발한 급성골수성백혈병의 치료제로 FDA 허가 완전관해율 : 재발한 AML에서 15% 처음 진단된 AML에서 8-25% 관해유도화학요법과 병용시 85% 미국 SWOG 연구 관해유도  공고 x 3  무작위배정  마일로탁 또는 관찰 영국 MRC연구 관해유도 + 마일로탁  공고#1  공고#2  마일로탁  공고#3  공고 #4 또는 관찰

  22. 급성골수성백혈병에서 표적치료제의 임상적 의미 약제의 종류 표적 임상적 의미 아트라 PML-RARa APL(M3)에 매우 효과적 아세닉 PML-RARa 재발성 APL에 매우 효과적 마일로탁 CD33 재발성 AML에서 약간 효과적 일차치료로 항암제와 병용시 효과 상승 연구중 자네스트라 라미닌, HJJ-2 고위험군에서 약간 효과적 항암제와 병용시 효과상승 연구중 FLT3 억제제 FLT-3 재발한 AML에서 약간 효과적 항암제와 병용시 효과 연구중 HDAC 억제제 히스톤 인산화 임상시험중 BCL-2 안티센스 BCL-2 임상시험중 아바스틴 혈관내피성장인자 임상시험중

  23. 비호지킨림프종에서의 항체요법 항체 이름 상품명 항원 항체 부착 독소 리툭시맙 맙쎄라 CD20 없음 알렘투쭈맙 캠패쓰 CD52 없음 에프라투쭈맙 림포사이드 CD22 없음 이브리투모맙 제발린 CD20 Y-90 토시투모맙 벡사 CD20 I-131 데니류킨 온탁 IL-2 수용체 디프테리아 독소 디프티톡스

  24. 리툭시맙 (Rituximab, 리툭산) • CD20에 대한 단일항체  B형 림프종에 효과적 • 항원과 결합함으로써 면역세포를 활성화시켜서 사멸 유도 • 단독으로 또는 항암제와 함께 투여

  25. 리툭시맙과 항암제의 복합요법 무진행생존율 림프종 발표자 환자수 항암제 -리툭산 +리툭산 의미 여포성 마르쿠스 322 CVP 7 개월 27개월 있음 (Follicular) 히데만 557 CHOP 30 개월 도달 안함 있음 미만성대세포 포이기어 399 CHOP 13 개월 45개월 있음 (DLBL) 프로인트슈 326 CHOP 60% 76% 있음 맨틀세포 렌즈 122 CHOP 14 개월 21개월 있음 (Mantle) 헤롤드 90 MCP 14 개월 20개월 없음

  26. 리툭시맙 (Rituximab, 리툭산) • 미만성대세포B형림프종(DLBL)에서 부가적 또는 상승적 효과 • 항암제와 병용 시기에 대해서는 논란이 있음 • 항암제 시작 첫 날에 375mg/m2을 투여하고 매 주기 반복 • 유지요법 : 도움이 됨 • 항암제 단독만 투여했던 경우 무병기간 연장 • 항암제 + 리툭시맙 투여 후의 유지요법에 대한 임상연구 진행중 • 조혈모세포이식 시행후의 유지요법에 대해 임상연구 진행중

  27. 비호지킨림프종에서의 새로운 표적치료 • 히스톤 탈아세틸효소(HDAC) 억제제 : 사하 • mTOR 억제제 : CCI-779 • 혈관신생 억제제 : 아바스틴 • 단백인산화효소 Cb(PKC-Cb) 억제제

  28. 다발성골수종의 치료 표적

  29. 다발성골수종의 치료 표적 골수종 세포 주위의 환경을 표적 인슐린 성장인자 NVP-AEW541 섬유아세포 성장인자 SU5402, CHIR 258, PRO-001 혈관내피성장인자 PTK78, GW642652 HDAC SAHA, NVP-LAQ824 골수종 세포와 주위세포와의 교신 차단을 목적 탈리도마이드, 벨케이드, 아세닉 트리옥사이드 뼈 질환을 목표 RANK 항체, FcOPG

  30. 벨케이드 (Bortezomib) • 2003년에 다발성골수종의 치료제로 FDA 승인 획득 • 다발성 골수종 이외에도 여러 암종에 효과적인 • 독성 : 소화기 장애, 세포수 감소, 피로감, 말초신경병증 • 용량 : 1.3mg/m2을 1일, 4일, 8일, 11일에 정맥주사 • 2상 임상연구 (환자수 193명, 91%가 초치료에 내성) • 부분관해율 27%, 완전관해율 4%

  31. 벨케이드 (Bortezomib)의 작용기전

  32. 재발한 다발성골수종에서 벨케이드와 덱사메싸존의 3상 임상시험(환자수 669명, 2005) 벨케이드 덱사메싸존 무진행생존기간 6.2개월 3.5개월 1년 생존율 80% 66% 무진행생존율 전체생존율

  33. 마지막 남은 혈액암세포를 모두 제거해야 하는가? • 수 년 동안 무병상태를 유지하고 있는 환자 중 • 1억 개의 백혈병세포가 남아 있는 경우가 있음 • 다른 발암 돌연변이가 더 필요? • 면역계와의 균형?

  34. 결 론 • 혈액질환의 표적치료제로는 타이로신 카이네이즈 억제제와 세포 표면 항원에 대한 항체가 주로 사용되고 있다. • 단독요법 또는 다른 항암제와 복합하여 사용하는데 우수한 효과를 보이며 심한 독성이 발생하지 않지만 약제 저항성의 발생이 문제이다. • 혈액암세포에서의 유전자 발현양상이 더 많이 알려짐에 따라 다양한 새로운 표적치료제가 개발될 것으로 기대한다.

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