IMMUNOMODULÁTOROK Az immunválasz módosítására - pozitív, vagy negatív módon

1. IMMUNOMODULÁTOROK Az immunválasz módosítására - pozitív, vagy negatív módon Bakteriális eredetű anyagok: Freund adjuváns (CFA)-mycobacterium tuberculosis humán: BCG (mycobacerium) – melanoma, carcinoma Mf, T, B, Nk sejtek stimulálása, IL-1 termelés muramyl dipeptid és származékai-kevésbé toxikus Staphylococcus aureus – superantigen - poliklonális Escherichia coli hőlabil enterotoxin (LT), CT - adjuváns hatás Citokinek: rekombináns fehérje (IL-1. IL-2, Epo) citokin antagonisták: jelátvitel gátlók szolubilis receptorok: TNF, IL-1, IL-4 specifikus , nagy affinitás természetes előfordulás testnedvekben (proteolitikus hasítás v. alternativ splicing) a biol választ nem aktiválják neutralizálja a ligandum hatását relatív hosszú életidő kevéssé immunogén Ellenanyagok:pl. ellenanyagok citokinek v. citokin receptorok ellen, más membrán molekula, receptor ellen…..

2. Stimulált makrofágokból felszabaduló monokinek szisztémás és helyi hatása IL-1 IL-6 IL-8 IL-2 TNFa IL- 12 ly aktiválás kemotaxis IFNg ea termelésproliferáció CD8 válasz

3. Immunmodulátor hatás alkalmazás, eredmény IFNa természetes immunitás nő anti-tumor IFNb „ „ IFNg immunválaszképesség nő „ „ , fertőzések ellen IL-2 aktivált killer sejtek anti-tumor IL-4 TH2 válasz nő ellenanyag termelés nő IL-10 TH1 választ elnyomja sejtes citotoxicitás csökken, autoimmun IL-12 TH1 választ erősíti sejtes citotoxicitást növeli, anti-tumor Fas(CD95) CD8 citotoxictás, ligandum szolubilis forma graft timuszban deléció kilökődést, autoimmunitást gátol TGFb sebgyógyulást segíti, specifikus immunválaszt csökkenti gyulladásgátló IL-1RA IL-1R kötődését gátolja szeptikus sokk megelőzése, allergiás reakciók GM-CSF FVS termelés nő neutropénia

4. Immunmoduláció koleratoxin-szerű enterotoxinokkal Escherichia coli hőlabilis toxin (Etx) A alegység: A1 (toxikus), A2 (adaptor) (ADP riboziláció, cAMP ,-> PKA Cl- kiáramlás, H2O beáramlás) B alegység (nem toxikus) - adjuváns pentamer gyűrű- stabil nem kovalens kapcsolat nagy affinitás: KD= 7-5 x 1010 Receptor: GM1 (membrán raft) Hatás: tolerancia indukció (autoag) adjuváns Nyálkahártyán, vagy szisztémás bejuttatáshatékony immunogén!

5. Mikor használható a kolera-szerű enterotoxin B tolerancia indukcióra? Betegség antigén prep immunizálás SRBC SRBC-CtxB p.o. BCG BCG-CtxB p.o. EAE (patkány) MBP MBP-CtxB p.o. Diabetes insulin ins-XCtxB p.o. (NOD egér) Arthritis none ETXB s.c. Diabetes none CTxB i.v., i.p (mucosa vakcináció) B sejtek: Poliklonális aktiváció, proliferáció nélkül, fehérjék megjelenésének fokozása, MHCII, B7 CD40 T sejtek : CD4 citokin profil megváltoztatása. MF: CD25 nő.

6. Hatása a receptorral való kölcsönhatáson alapul • Poliklonális B aktiváció • Proliferáció nélkül • Több fehérje szintézisének fokozása: MHCII, B7, CD40, ICAM1, IL2Ra • Terápia: lokális ea termelés • TH1 –kapcsolt betegségek, • autoimmun betegségek, • graft kilökődés • GM1 receptor szerepe Etx B alegység

7. Az endotoxin expozició hatása az allergiára és asztmára Gram negatív baktériumok külsősejtfalán – LPS Immunstimulátor: konzervált a különböző baktérium fajok özött Adjuváns hatás -T memória kialakulás IL12, IFNg termelés Mikroba-gazdag környezet -> kevesebb asthma

8. Hasonló hatás IFNg termelésre -- TH1 eltolódás, TH2 citokin termelés visszaszoritása atópiás immunállapot és az ehhez kapcsolt betegségek kialakulásának megelőzése Az LPS IL12 termelést indukáló hatása vér limfocitákban

9. Az endotoxin TH1 típusú választ vált ki, egyben elnyomja az allergiához vezető TH2 választ

10. Összefüggés: a házipor, állatok, pasteurizálatlan tej –nek kitett gyerekek alcsony valószínűséggel előforduló allergiás megbetegedések között Város > falu Gyakori fertőzések gyermekközösségekben Higénia

11. Endotoxin hatására módosított TH1 válasz- IL-10, IFNg termelés,+ IL-12-> Hatékony védelem az allergia, asthma ellen

12. DE: az endotoxin kétélű kard, az asztma kiváltásában is szerepe lehet

13. endotoxin endotoxin Időzítés, környezeti faktorok, dózis, genetikai tényezők határozzák meg, hogy az endotoxin hogyan hat- Cél: minimális károsítás, optimális védelem

14. További vizsgálatok szükségesek: • van-e közvetlen összefüggés az endotoxin hatás és az allergia kevésbé gyakori előfordulása között • Lehet marker más mikrobiális, környezeti hatásra • Ismeretlen a genetikai háttér-endotoxin szenzitív egyének • Mikrobiális terápia klinikai kipróbálás alatt: -> • A terápia optimatizálása fontos

15. Ellenanyagok által irányított terápiák: • Kórokozó eltávolítása - Hiperimmun szérum (veszettség, hepatitisB, CMV, RSV, varicella/zoster) • Fertőzés megelőzés : RSV (respiratory syncytial virus) • Toxin neutralizáció- pl. kígyóméreg, tetanusz • Funkció gátlása: pl. véralvadás gátlása • Sejtek eltávolítása: pl. anti-CD20- B sejtek • Targeting

16. Ellenanyagok célpontjai lehetnek: • Sejtfelszíni receptorok • Citokinek és receptoraik • Graft versus host betegség (GVH) • Malignus tumor • Immunszuppresszió (a-MHCII, a-MHCI) • Gyulladás • Vérlemezke aggregáció • Az ellenanyag terápia alkalmazási területei: • Betegség kimutatása: malignus sejtek kimutatása-metastasis • Prognózis - membrán markerek expressziója alapján • Hiperimmun ellenanyagok: intramuscularis, intravénás • Autoimmun, allergiás esetek, gyulladás ellen (IVIG) – Fcg R-től függő hatás • Helyettesítés : immunhiányos állapotok,autoimmun betegségek • ( RA, neutropenia, trombocitopénia)

17. Poliklonális ellenanyagok: • Nem ag specifikus immunszuppresszió • Állatok humán limfocitákkal való immunizálása: sejtes immunválasz elnyomása: • anti-timocita szérum, anti-timocita globulin: T sejtes választ gátolja • anti-limfocita szérum, anti-limfocita globulin •  Limfopénia(?)- graft kilökődés ellen, GVH ellen • Problémák: standardizáció, • nem szelektív a T sejtekre • idegen fehérje –immunválasz (szérum betegség) •  ezért:

18. Monoklonális ellenanyagok: Homogén Szelektivitás Humanizált ellenanyagok – nincs immunválasz Graft kilökődés elkerülésére anti CD3: T sejtpopuláció átmeneti eltávolítására, funkció kiesés - aktiválhat is APC és/vagy T sejt receptoraihoz kötődnek- immunszuppresszió CD4 vagy CD8 MHC II MHC I TCR T sejt CD3 ICAM-1 B7 LFA-1 CD28 IL-2 R APC

19. Okt3 (CD3) : limfopénia, mechanizmuns nem tisztázott Ujra megjelenő sejtek funkciója gátolt Human anti-egér IgG1 termelést vált ki Aktiválhatja a T sejteket ! - Citokin felszabadulás, gyulladás – +corticosteroid Immunszuppresszió, limfoproliferatív betegségek megjelenése MHCII, CD4-elleni antitestek - gátló hatás LFA-1, ICAM-1 – sikeresen alkalmazták CD28, B7: fúziós fehérje: B7 humanizált fragment + humán Fc IL-2R Jelölt ellenanyagok: radioaktiv, toxin etc.

20. MHC II specifikus ellenanyag gátolja a kisérletes autoimmun encephalomyelitist In mice with experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), macrophages process myelin basic protein (MBP) and present MBP peptides to TH1 lymphocytes in conjunction with co-stimulatory signals. Activated TH1 cells secrete cytokines, which activate macrophages. The activated macrophages can, in turn, injure the oligodendrocytes. Antibodies against MHC class II molecules block this process by blocking the interaction between TH1 cells and antigen-presenting macrophages

21. Ellenanyag terápiák- saját ellenanyagok lecserélése Plazmaferezis:plazma ~50 %-át távolítják el (IgG 20 %, IgM ~50 %) Immunkomplexek eltávolítása a keringésből: autoimmun betegségek: szövet-specifikus IgG termelés: pl. Goodpasture’s szindróma: tüdő, vese (ea glomerólusok bazális membránja ellen) myasthenia gravis (anti-acetilkolinreceptor) Ellenanyag túltermelés: Waldenström makroglobulinémia –IgM hideg agglutinin hemolitikus anémia -IgM

22. Intravénás Ig terápia, (IVIG) • Immunmodulátor, gyulladásgátló hatás • IVIG: • ellenanyag hiányos állapotok: specifitás, diverzitás • Idiopátiás trombocitopénia purpura: • Gyermek HIV • Kawasaki szindróma -egyedüli hatékony terápia! • Dermatomiositis • Guillain- Barré szindróma • Multifocal neuropátia • Asthma • MS • Myasthenia gravis • Toxic shock

23. IVIG hatásmechanizmusa: FcR blokkolás, FcR expresszió változás Idiotípus-anti-idiotípus kölcsönhatások, auto-antitest képződés gátlása Szuperantigén vagy toxin semlegesítése T sejt szubpopulációk megváltoztatása Szolubilis molekulák( CD4, CD8, HLA I, II) receptorok jelenléte Komplement rendszer membránkárosító komplexe képzősésének gátlása Citokin termelés csökkentése- citokin profil megváltozik Dózistól függő hatás

24. IVIG alkalmazása • Neurioimmunológiai betegségek: • demyelinizáció-val járó betegségek - komplement hatás gátlása • MS (?) • Primer immunodeficiencia: immunhiány: Ig < 400 mg/dl --pótlás • Idiopátiás trombocitopénia purpura: vérlemezke kevés- IVIG gátolja a fagocitózist • CLL: bakteriális infekciók ellen hat • Fertőző betegségek, toxikus sokk (100 000/ÉV) –szepszis • neutralizáló, opszonizáló ea, antibakteriális ea, fagocitózist stimuláló • Kawasaki betegség: krónikus vasculitis- IVIG - neutralizáló hatás, koronária tágulatot megelőzi

25. HIV- aktivált B sejtek – poliklonális – magas auto ellenanyag szint • Specifikus ellenanyagok nem képződhetnek - IVIG ezt gátolja B sejten • Parvovirus : DNS virus, eritroid prekurzorokat támadja meg -> lízis, • anémia, retikulocitopénia • Szervátültetés: allo-antitest szuppresszió • Antifoszfolipid szindróma: APS • Neonatális alloimmun trombocitopénia, • Immun trombocitopénia

26. IVIG-ben kimutatható ellenanyagok: Ig idiotípus CD4. CD5 TCR, MHC I, MHCII Fas (CD95) -apoptózis indukció CD40 HSP IL-1 a INF a, TNFa, IL-6, GM-CSF IL-4 Receptor