1 / 37

中国慢性乙型肝炎治疗的临床需求

中国慢性乙型肝炎治疗的临床需求. 宁琴 , MD & PhD 感染科 主任 感染性疾病研究所 所长 首届中部肝病与感染国际高峰论坛 Sep.22, 2012. 中文幻灯制作：同济医院感染科 吴迪医师 （幻灯经讲者确认）. 概要. 更全面的了解中国慢性乙肝患者临床类型 , 如难治型 更充分的理解免疫应答和疾病进展 --- 病毒清除， 感染慢性化，疾病严重度和抗病毒治疗效果 更有效的个性化治疗策略. DR. Qin Ning China. 慢性乙型肝炎防治指南的进展. AASLD 12. APASL 3. AGA 5. APASL 1.

majed
Download Presentation

中国慢性乙型肝炎治疗的临床需求

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. 中国慢性乙型肝炎治疗的临床需求 宁琴, MD & PhD 感染科 主任 感染性疾病研究所 所长 首届中部肝病与感染国际高峰论坛 Sep.22, 2012 中文幻灯制作：同济医院感染科 吴迪医师 （幻灯经讲者确认）

  2. 概要 • 更全面的了解中国慢性乙肝患者临床类型,如难治型 • 更充分的理解免疫应答和疾病进展--- 病毒清除， 感染慢性化，疾病严重度和抗病毒治疗效果 • 更有效的个性化治疗策略 DR. Qin Ning China

  3. 慢性乙型肝炎防治指南的进展 AASLD12 APASL3 AGA5 APASL1 EASL13 Chinese14 APASL11 AASLD9 EASL4 AASLD6 AASLD2 APASL7 AGA10 AGA8 EASL 201216 APASL 2012 15 2000 2001 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2012 1. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825–841;2. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2001;34:1225–1241; 3. Liaw YF, et al. Liver Int 2005;25:472–489;4. The EASL Jury. J Hepatol 2003;39:S3–S25; 5. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87–106;6. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2004;39:857–861; 7. Liaw YF, et al. Liver Int 2005;25:472–489; 8. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936–962; 9. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2007;45:507–539; 10. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315–1341; 11. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2008;2:263–283; 12. AASLD practice guidelines. Chronic hepatitis B: Update 2009. Available at http://www. aasld.org/practiceguidelines/Documents/Bookmarked Practice Guidelines/Chronic_Hep_B_Update_2009 8_24_2009.pdf (Feb 2012); 13. EASL Jury. J Hepatol 2009;50:227–242; 14. J Clini Hepatol, January 2011,Vol.27, No.1; 15. 2012 APASL CHB Guidelines Hepatol Int 2012; 6:531–561. 16. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol (2012), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2012.02.010;

  4. 核苷（酸）类似物耐药率 1 year 2 year 3 year 4 year 5 year 6 year LVD1 – 23% 46% 55% 71% 80% ADV1 – 0% 3% 11% 18% 29% LdT2,3 – – – – 5% 25% TDF4 – – – 0% 0% 0% ETV5 1.2% <1% <1% 1.2% 1.2% 1.2% 1. Locarnini S. Hepatology International 2008;2:147-151；2. Lai CL, et al. New England Journal of Medicine 2007;357:2576–2578； 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486–495. 4. Snow-Lampart A, et al. HEPATOLOGY, Vol. 53, No. 3, 2011； 5. Brett-Smith H, et al. 44th EASL,2009,Abstract 20；

  5. HBeAg + HBeAg - 72 74 72 68 70 65 66 67 62 64 27 HBV DNA<300Copies/mL HAI improvement HBeAg conversation 48 22 21 21 21 38 HAI improvement 12 95 90 88 80 73 68 63 64 3 60 HBV DNA<300Copies/mL 44 HBsAg disappear 1.5 25 21 <1 <1 <1 <1 79 79 78 77 77 77 74 75 68 61 39 38 ALT normalization ALT normalization 目前应用于临床的抗HBV药物治疗的有效率 Treatment Efficacy with Current available Medications Adapted from series registration clinical trails

  6. 中国慢乙肝患者的特殊性 多数患者在早年感染 HBV基因型多为难治型 农村地区患者不合理的治疗经过 重症肝炎及终末期肝病多见,包括HAV和HEV的重叠感染 农村医疗保险制度的不完善,导致患者依从性下降

  7. 经治和难治型慢性乙肝患者谱 原发性无应答、部分病毒学应答、治疗期间病毒突破、或出现HBV耐药变异株的患者； 未发生e抗原血清学转换（就e抗原阳性患者而言）； 基线时高病毒载量； 发生肝硬化、重型肝炎或慢加急性肝衰竭的患者； 其他情况包括重叠感染其他病毒、胰岛素抵抗等等

  8. 概要 • 更全面的了解中国慢性乙肝患者临床类型,如难治型 • 更充分的理解免疫应答和疾病进展--- 病毒清除， 感染慢性化，严重度和抗病毒治疗与免疫应答 • 更有效的个性化治疗策略 DR. Qin Ning China

  9. 急性乙肝患者的HBV特异性CD4和CD8+T细胞应答强于慢性乙肝患者急性乙肝患者的HBV特异性CD4和CD8+T细胞应答强于慢性乙肝患者 Acute HB CHB 50 40 30 20 10 0 60 45 30 15 0 Specific lyses% Ferrari C et al. J Immunol. 1990; Penna A et al. J Exp. Med. 1991; Bertoletti A et al. Proc. Natl.Acad. Sci. USA,1991; Rehermann B et al. J Exp. Med. 1995; Jung C et al. Virology 1999;Maini et al. J Exp. Med. 2000

  10. 慢乙肝患者非活动期体内 HBV 特异性 CD8+T 细胞功能获得重建 免疫重建 W/normal ALT，HBV DNA<105cp/ml 免疫耐受 w/normal ALT，HBV DNA>106cp/ml Liver PBMC Liver PBMC Tc 18-27 对HBV抗原应答产生有效的CD8+T细胞增殖以及IFN 对HBV抗原应答不产生有效的CD8+T细胞增殖以及IFN CD8+ Maini et al., J Exp Med 2000; 191:1269-80

  11. HBV 持续感染 两种亚群的树突状细胞的功能均出现明显缺陷 TLR2表达减少 CD4+ CD25+ T细胞 (调节性T细胞)增多 PD-1分子或其配体 (PD-L1和PD-L2) 表达增加 HBV特异性CD8+ T细胞应答减弱, 同时发生Th1 向Th17的应答转化 1. van der Molen RG et al. Hepatology 2004. 2. Riordan SM et al. Clin Vaccine Immunol 2006. 3. Maini M et al. J Exp Med 2000. 4. Boettler T et al. J Virol 2006. 5. Stoop JN et al. Hepatology 2005. 6. Ge, J. et al. J. Clin. Immunol. 2009.

  12. 巨噬细胞表达的fgl2在病毒诱导的重型肝炎的肝损害中发挥重要作用巨噬细胞表达的fgl2在病毒诱导的重型肝炎的肝损害中发挥重要作用 Activated reticuloendothelium C-terminal N-terminal Procoagulant 凝血酶 凝血酶原 纤维素原 Ning Q et al .. Gary Levy. J Immunology 1998, Marsten P, Ning Q, et al….Gary Levy. J Clin Invest 2003 Ning Q. J Immunology 2006. Zhu CL.. Ning Q. Human Gene Therapy 2005. Gao S… Ning Q. Human Gene Therapy 2010. 微环境中 纤维素的沉积

  13. HBV通过依赖 c-Ets-2和MAPK 信号途径诱导的hfgl2转录 Extracelluar matrix HBx Cytoplasm + HBc JNK + + An unidentified protein ERK + Signal molecules c-Ets-2 c-Ets-2 Nucleus Hfgl2 mRNA hfgl2 Hfgl2 mRNA Han MF… Ning Q. J Biol Chem . 2008

  14. Ets Ets HBs突变子通过转录因子Ets激活hfgl2表达 Cell membrane hGFL2 HBs Mut1: rtM204V/sI195M or HBs Mut2: rtM204I/sW196L HBs Mutant Translation Translocation Cytoplasm Transcriptional Activation of hfgl2 hfgl2 mRNA Nucleus Li WN… Ning Q. Biochemistry 2011 epub ahead

  15. NK NK NK 病毒诱导的肝衰竭中肝内NK细胞通过Fas/FasL以及NKG2D/ NKG2DL途径导致肝细胞损害 spleen BM HBV/ACLF MHV-3/FHF Chemokines ？ PB Zou Y ..Ning Q J Immunology 2010

  16. CD4-CD8-DN T细胞通过高表达mfgl2以及 通过活化NK细胞共同导致肝损害 Wu D…Ning Q. Unpublished data MHV-3 mfgl2 expression and fibrin deposition Liver ALF DN T CD69 CD69 TNF-α IFN-γ NK migration TNFR2 Spleen DN T phenotype：CD3+CD4-CD8-CD25- CD28-CD30-D44+ with TCRαβ+ 63.6%，TCRγδ+ 20.3% Cytokines：11.7% produce IL-2，not robust for other cytokines

  17. 2010. 1478-3223 HBV Ning Q et al J Immunology 1998, Ning et al. J Bio Chem 1999, Ning et al. J Bio Chem 2003， Marsten P, Ning Q, et al J Clin Invest 2003,Han MF..Ning Q. J Bio Chem 2008, Zhu CL,.. Ning Q et al. Human Gene Therapy 2006 , Gao S… Ning Q. Human Gene Therapy 2010. Zhou Y..Ning Q. J Immunology 2010.

  18. Ning et al. Short Report. Exploring Difficult to Treat Chronic Hepatitis B. Science (supplement) 2011. P42-43 Figure 1. 肝炎病毒诱导的及免疫介导的肝损害可能的机制

  19. PegIFN alpha 应答患者肝内CD8+T细胞增多 responders nonresponders Journal of Hepatology 43 (2005) 45–52

  20. Exhausted Virus-specific CD8+ T-cell PD-1 PD-L1 MHC I Infected Hepatocyte e抗原阳性患者，LDT/LAM对HBV复制的强效抑制与HBV特异性T细胞上PD-1表达下调密切相关 HBV-specific CD8 + T-cells p = 0.01 % of PD1 + cells HBV DNA levels Evans A. et al., Hepatology 2008

  21. p = 0.027 p > 0.1 获得e抗原血清学转换的患者HBV特异性T细胞PD-1的表达进一步减少 Seroconverters, N=6 Non-Seroconverters, N=12 Evans A. et al., Hepatology 2008

  22. 概要 • 更全面的了解中国慢性乙肝患者临床类型,如难治型 • 更充分的理解免疫应答和疾病进展--- 病毒清除， 感染慢性化，严重度和抗病毒治疗与免疫应答 • 更有效的个性化治疗策略 DR. Qin Ning China

  23. 中国目前正在进行的相关临床研究 OSST 研究 Climber 研究 Dragon 研究 …..

  24. 经治和难治型慢性乙肝患者谱 原发性无应答、部分病毒学应答、治疗期间病毒突破、或HBV耐药变异株出现的患者； 未发生e抗原血清学转换（就e抗原阳性患者而言）； 基线时高病毒载量； 有肝硬化、重型肝炎或慢加急性肝衰竭的患者； 其他情况包括重叠感染其他病毒、胰岛素抵抗等等

  25. 一项关于提高e抗原阳性患者采用pegIFN-2a和ETV联合序贯治疗以提高HBeAg/HBsAg阴转率/血清学转换的IV期临床研究(中国OSST研究的最终结果) 将于2012.11.13 AASLD在主会场上发表口头汇报

  26. OSST 研究设计 ETV （0.5mg Qd） 8W ETV 0.5mg Qd 48W (n=100) ETV(0.5mg Qd) (N=200) Switch toPegIFN 180 µg 48W (n=100) HBV DNA <103cp/mL qHBeAg<100 PEIU/mL 1-3 years 随机化、开放、多中心研究 治疗终点：e抗原转阴/血清转换，s抗原转阴 26 Randomization 1:1

  27. 患者基线特征

  28. 治疗48周e抗原阴转和血清学转换 PegIFN (n=53) 72% 63% ETV (n=49) Patients (%) 15% 6% 32/49 8/53 38 /53 7/49 WEEK 48 28

  29. 治疗48周s抗原阴转和血清学转换 PegIFN (n=53) P < 0.05 ETV (n=49) 13% Patients (%) 6% 0 0 7/53 3/53 WEEK 48 29

  30. 总结 经过ETV达到病毒学控制的患者加用PegIFN-alpha2a是达到e抗原血清学转换和s抗原高阴转率的潜在治疗措施 该研究中继续使用ETV的患者未发生s抗原阴转 治疗48周后维持应答的时间需进一步观察 患者动态的免疫学状态目前正在分析中

  31. Group I LAM 100mg Qd + ADV 10mg Qd n=120 E+ CHB High VL Group II ETV 0.5mg Qd n=120 24w 96w 12w 36w 48w 60w 72w 84w Baseline screening 4 weeks Climber 研究 多中心、前瞻性、开放性研究 比较恩替卡韦单药治疗和拉米夫定/阿德福韦酯联合治疗高病毒载量e抗原阳性慢性乙型肝炎患者的疗效、安全性和耐药

  32. 随机、开放 (N=360) ETV 1.0mg NA partial viral response CHB ETV 0.5mg + ADV 10mg (1:1:1) ETV 1.0mg + ADV 10mg 104 0 52 Weeks Dragon 研究 评估三种抗病毒治疗策略的疗效和安全性

  33. 要点 • 有限的治疗手段和方案导致经治和难治型慢乙肝患者增多 • 机体免疫应答是影响HBV病毒清除、感染慢性化、疾病严重度， • 以及HBV感染治疗效果的关键环节 • 抗病毒治疗和免疫调节治疗的联合应用是治疗 • 慢乙肝患者的新希望 DR. Qin Ning China

  34. 致谢 国际合作者 Prof. Gary Levy 经费来源 NSFC MOST MOH MOE 同济医院 Dr. Han, Meifang Dr. Chen, Tao Dr. Xi, Dong Dr. Yan, Weiming Dr. Wang, Xiaojin Dr. Wu, Zeguang Dr. Zhu, Chuanglong Dr. Zou, Yong Dr. Wang, Ming …

  35. 致谢 PIs (site list) Prof. Qin Ning, Wuhan, TongJi Hospital (Leading PI, Central EC) Prof. Jinlin Hou, Guangzhou, Nanfang Hospital Prof. Yongtao Sun, Xi’an, TangDu Hospital Prof. Deming Tan, Changsha, Xiangya Hospital of Centre-south University Prof. Jiaji Jiang, Fuzhou, The first Affiliated Hospital of Fujian Medical University Prof. Hong Tang, Chengdu, West China Hospital Prof. Jifang Sheng, Hang Zhou, The First Affiliated Hospital of Medical School of Zhejiang University Patients Roche Pharmaceutical BMS

  36. 致谢

  37. 同济医院 中国武汉 Tongji Hospital, Wuhan CHINA

More Related