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药物化学

药物化学. 第二十六讲. 主讲教师：孙薇　　　　　　　　　　　　　　　　　　　学时： 56. 第六章 解热镇痛药和 非甾体抗炎药. 吉林大学药学院 药物化学教研室. 解热镇痛药和非甾体抗炎药. 解热镇痛药和非甾体抗炎药 是全球用量最大的药物之一，大多都具有解热、镇痛和抗炎的作用，少数药物仅有解热、镇痛作用，而无抗炎作用。. 解热镇痛药和非甾体抗炎药.

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Presentation Transcript

  1. 药物化学 第二十六讲 主讲教师：孙薇　　　　　　　　　　　　　　　　　　　学时：56

  2. 第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药 吉林大学药学院 药物化学教研室

  3. 解热镇痛药和非甾体抗炎药 解热镇痛药和非甾体抗炎药是全球用量最大的药物之一，大多都具有解热、镇痛和抗炎的作用，少数药物仅有解热、镇痛作用，而无抗炎作用。

  4. 解热镇痛药和非甾体抗炎药 自1971年英国的John Vane发现了环氧化酶-1（COX-1），阐明了抗炎药的作用机制以来，开发出许多解热镇痛药和非甾体抗炎药，目前已有百余种药物上市，全世界每天约有3000万人使用这类药物来缓解疼痛。其中，非甾体抗炎药是抗风湿病的一线药物。

  5. 解热镇痛药 第一节 解热镇痛药 antipyretic analgesics

  6. 解热镇痛药 解热镇痛药的作用机制 解热作用 作用于下丘脑体温调节中枢，同时还可抑制前列腺素的合成与释放, 使升高的体温调节降至正常。 使发热病人的体温恢复正常 对正常人体温无明显影响

  7. 解热镇痛药 镇痛作用 该类药物的镇痛作用与中枢镇痛药吗啡类不同，它仅对头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛和神经痛等慢性钝痛有较好作用，而对创伤性剧痛和内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效，这类药物一般也不易出现吗啡类药物的所引起的耐受性和成瘾性。

  8. 水杨酸类: 阿司匹林 吡唑酮类： 安乃近 解热镇痛药 苯胺类： 对乙酰氨基酚 解热镇痛药 解热镇痛药的分类

  9. 解热镇痛药 1.1 水杨酸类解热镇痛药 发展史 植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一。 早在15世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。1838年，人们从植物中提取得到水杨酸，1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。

  10. 解热镇痛药

  11. 解热镇痛药 1875年Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。 水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。 水杨酸钠

  12. 解热镇痛药 水杨酸 水杨酰胺 双水杨酸酯 贝诺酯

  13. 解热镇痛药 1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。1859年Gilm首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1899年）才由Bayer公司的Dreser应用于临床，改名为阿司匹林（asprin），至今已有100多年的历史。 阿司匹林 水杨酸苯酯 乙酰水杨酸

  14. 解热镇痛药 1 抗炎活性比aspirin强4倍。 5 2 二氟尼柳 salicylic acid和胆碱成盐后，加速salicylic acid的吸收，口服后血药浓度在10min内达峰。 水杨酸胆碱

  15. 解热镇痛药 aspirin的盐类衍生物，在胃内不分解，因此对胃无刺激。 阿司匹林铝 对胃刺激小，水溶性好，可制成注射剂，起效快。 赖氨匹林

  16. 解热镇痛药 水杨酸类解热镇痛药的代表药物

  17. 解热镇痛药 结构和命名 1 2 2－（乙酰氧基）苯甲酸 2-(acetyloxy)benzoic acid

  18. 解热镇痛药 理化性质 aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后，与稀硫酸反应，析出白色沉淀，并发出醋酸臭气。 aspirin的水溶液加热放冷后，与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色。

  19. 解热镇痛药

  20. 解热镇痛药 体内代谢 OH 水杨酰甘氨酸

  21. 解热镇痛药 合成路线 H＋ ＋ 70℃-75℃

  22. 解热镇痛药 ＋ 可引起过敏反应。其含量不超过0.003%（W/W）时则无影响。 乙酰水杨酸酐

  23. 解热镇痛药 乙酸苯酯 乙酰水杨酸苯酯 aspirin 生成的副产物均不溶于碳酸钠，药典规定应检查碳酸钠中不溶物。

  24. 解热镇痛药 临床用途 1、解热、镇痛、抗炎 2、具有强效的抗血小板聚集作用 3、预防结肠癌

  25. 解热镇痛药 副作用： 可引起胃肠道出血或溃疡 本品对消化道的刺激一方面是由于aspirin本身具有羧基，而且在制备过程中引入或贮存过程分解产生的水杨酸杂质也会增加对胃肠道的刺激；另一方面aspirin还可以抑制对胃粘膜具有保护作用的前列腺素的合成，所以长期使用本品时，会引起消化道出血。

  26. 解热镇痛药 水杨酸类解热镇痛药的构效关系 水杨酸阴离子是活性必要结构；酸性降低，保持镇痛活性，抗炎活性降低。置换羧基成酚羟基可以影响疗效和毒性。 羧基与羟基处于邻位时有活性；而处于间、对位时活性消失。

  27. 解热镇痛药 1.2 苯胺类解热镇痛药 发展史 苯胺 乙酰苯胺 （1886） 被称为退热冰。但后来发现其毒性太大，特别是高剂量，可导致出现高铁血红蛋白和黄疸，故在临床上已不用。

  28. 解热镇痛药 非那西丁 （1887） 对乙酰氨基酚 （1893） 它对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著，曾广泛用于临床。但后来发现phenacetin对肾有持续性的毒性并可导致胃癌及对视网膜产生毒性，而被各国陆续废弃使用。 临床上用于发热、头痛、风湿痛、神经痛及痛经等，其毒性低于phenacetin。在paracetamol上市50年后，才发现它是phenacetin和acetanilide的体内代谢产物。它的解热镇痛作用与aspirin相当，但无抗炎作用。

  29. 解热镇痛药 代表药物

  30. 解热镇痛药 结构和命名 N-（4-羟基苯基）乙酰胺 N-(4-hydroxyphenyl)acetamide

  31. 解热镇痛药 理化性质 稳定性

  32. 解热镇痛药 水解、氧化反应 溶解在乙醇中呈橙红色或棕色。酸性及碱性均能促进水解反应，故制剂及保存都要注意。

  33. 解热镇痛药 鉴别反应 1、paracetamol水溶液+三氯化铁 紫色 2、

  34. 解热镇痛药 3、

  35. 解热镇痛药 合成路线

  36. 解热镇痛药 体内代谢

  37. 药物化学 第二十七讲 主讲教师：孙薇　　　　　　　　　　　　　　　　　　　学时：56

  38. 非甾体抗炎药 第二节 非甾体抗炎药 nonsteroidal anti-inflammatory agents

  39. 非甾体抗炎药 炎症 机体对感染的一种防御机制 ★主要表现为红肿、疼痛等。

  40. 非甾体抗炎药 甾体抗炎药

  41. 非甾体抗炎药 炎症的发生与抗炎药的作用机制 phospholipids 炎症的发生相当复杂，一般认为是当细胞膜受到某种炎性刺激时，导致细胞膜功能紊乱，磷脂酶A2（PLA2)被激活，催化水解细胞内膜磷脂上的花生四烯酸（AA）部分转化成为游离状态的AA，释放出的AA经过环氧化酶（COX）和5-脂氧酶（5-LO）两条途径进行代谢。产出大量的前列腺素（PGS）和白三烯（LTs）等炎症介质，从而导致炎症的发生。 甾体抗炎药 PLA2 Arachidonic Acid 5-LO COX LTs PGs 非甾体抗炎药

  42. 非甾体抗炎药 非甾体抗炎药的分类 吡唑酮类：羟布宗 1 邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸 2 吲哚乙酸类：吲哚美辛 3 4 芳基丙酸类：布洛芬、萘普生 苯乙酸类：双氯芬酸钠 5 1，2-苯并噻嗪类：吡罗昔康 6

  43. 非甾体抗炎药 2.1 吡唑酮类非甾体抗炎药 发展史 羟布宗 （1961） 保泰松 （1946） 氨替比林 （1884） 氨基比林 安乃近

  44. 非甾体抗炎药 保泰松的构效关系

  45. 非甾体抗炎药 代表药物

  46. 非甾体抗炎药 结构和命名 4 5 3 1 2 4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3,5-吡唑烷二酮 4-butyl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidinedione

  47. 非甾体抗炎药 理化性质 1.酸性 3,5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系。3，5位的二羰基增强4-位的氢原子酸性，这归因于存在如下共振式：

  48. 非甾体抗炎药 2.鉴别反应 oxyphenbutazone与冰醋酸及盐酸共热，水解生成4-羟基氢化偶氮苯，随即转位重排，生成2,4-二氨基联苯酚和对-羟基邻氨基苯胺。均与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐，再与β-萘酚偶合生成橙色沉淀。

  49. 非甾体抗炎药 体内代谢

  50. 非甾体抗炎药 非甾体抗炎药的分类 吡唑酮类：羟布宗 1 邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸 2 吲哚乙酸类：吲哚美辛 3 芳基丙酸类：布洛芬、萘普生 4 苯乙酸类：双氯芬酸钠 5 1，2-苯并噻嗪类：吡罗昔康 6

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