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間接干渉－検査値に及ぼす影響. 薬の副作用・相互作用. 藤田保健衛生大学病院薬剤部 矢野裕章. 作 用. 医薬品の作用. 有 害 作 用. 副 作 用. 副作用の種類（１）. １．主作用の過剰な発現. ◆ 過剰な投与量 ◆有効血中濃度の狭いもの ◆血中濃度に非線形性が見られるもの ◆相互作用により濃度に変化を来すもの. 副作用の種類（２）. ２．主作用と無関係の副作用. 薬物の作用が、特定の受容体でなく 他の受容体にも作用する. ◆ 問題は、一過性か否か 主作用に勝るか劣るか. ３．薬物の感受性の亢進. アレルギー. フロセミドの副作用.
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間接干渉－検査値に及ぼす影響 薬の副作用・相互作用 藤田保健衛生大学病院薬剤部 矢野裕章
作 用 医薬品の作用 有 害 作 用 副 作 用
副作用の種類（１） １．主作用の過剰な発現 ◆過剰な投与量 ◆有効血中濃度の狭いもの ◆血中濃度に非線形性が見られるもの ◆相互作用により濃度に変化を来すもの
副作用の種類（２） ２．主作用と無関係の副作用 薬物の作用が、特定の受容体でなく 他の受容体にも作用する ◆問題は、一過性か否か 主作用に勝るか劣るか ３．薬物の感受性の亢進 アレルギー
フロセミドの副作用 ◆利尿作用によるもの ◆利尿作用と無関係 聴力障害 循環血流量減少 電解質・代謝異常 低カリウム血症 低ナトリウム血症 代謝性アルカローシス 高窒素血症 血糖値上昇 大量投与により高濃度のフロセミドが聴覚系 末梢に一時的に作用
主な副作用 ① 肝障害（肝実質性、胆汁うっ帯） ② 腎障害 ③ 消化管障害 ④ 造血器障害 ⑤ 内分泌障害 ⑥ 神経・精神障害 ⑦ 末梢神経、筋肉 ⑧ 代謝障害 ⑨ その他（催奇形性、発癌性など）
医薬品等の重篤度分類基準 ◆薬事法では製造業者に、 重篤な副作用や、使用上の注意として記載されて ない副作用で、軽微でない副作用の報告の義務 ◆厚生省通知（平成４年６月） 副作用報告の一層の適正化、迅速化を図るため、 報告を行う症例の範囲についての判断のための 具体的な目安として作成
医薬品等の重篤度分類基準 グレード１： 軽微な副作用と考えられるもの グレード２： 重篤な副作用ではないが、軽微な副作用でないもの グレード３： 重篤な副作用と考えられるもの、すなわち、患者の 体質や発現時の状態によっては、死亡又は日常生活に支障をきたす程度の永続的な機能不全に陥る 恐れのあるもの
医薬品等の重篤度分類基準 ◆副作用の重篤度分類基準： 肝臓 腎臓 血液 過敏症状 呼吸器 ◆医薬品副作用の重篤度分類： 消化器 循環器 精神神経系 代謝・電解質異常
副作用のグレード グレード１ グレード２ グレード３ 総ビリルビン（ｍｇ／ｄL） １．６以上～３．０未満 ３．０以上～１０未満 １０以上 ＧＯＴ，ＧＰＴ（Ｕ） １．２ Ｘ Ｎ以上～ ２．５ Ｘ Ｎ未満 ５０以上～１００未満 ２．５ Ｘ Ｎ以上～ １２ Ｘ Ｎ未満 １００以上～５００未満 １２ Ｘ Ｎ以上 ５００以上 ＡＬ－Ｐ １．２５ Ｘ Ｎ以上～ ２．５ Ｘ Ｎ未満 ２．５ Ｘ Ｎ以上～ ５ Ｘ Ｎ未満 ５ Ｘ Ｎ以上 γ－ＧＴＰ １．５ Ｘ Ｎ以上 － － ＬＤＨ １．５ Ｘ Ｎ以上 － － ＰＴ － － ４０％以下 γ－ＧＴＰ １．５ Ｘ Ｎ以上 － － 症状等 － 黄疸 肝腫大 右季肋部痛 脂肪肝 出血傾向、意識障害等の 肝不全症状（劇症肝炎） 肝硬変、肝腫瘍 ６ヶ月以上遷延する黄疸 副作用の重篤度分類基準：肝臓 Ｎ：施設ごとの正常値上限
副作用のグレード グレード１ グレード２ グレード３ ＢＵＮ（ｍｇ／ｄL） １ Ｘ Ｎを越え２５未満 ２５以上～４０未満 ４０以上 クレアチニン（ｍｇ／ｄL ） １ Ｘ Ｎを越え２未満 ２以上～４未満 ４以上 蛋白尿 １＋ ２＋～３＋ ３＋を越える 血尿 顕微鏡的 肉眼的 肉眼的、凝血塊 尿量 － ５００ｍＬ／２４ｈｒ以下 又は乏尿 多尿（腎性尿崩症） １００ｍＬ／２４ｈｒ以下 又は無尿 血清Ｋ値（ｍＥｑ／Ｌ） － ５．０以上～５．５未満 ５．５以上 症状等 － － ネフローゼ症候群 急性腎不全 慢性腎不全 尿毒症 水腎症 副作用の重篤度分類基準：腎臓 Ｎ：施設ごとの正常値上限
副作用のグレード グレード１ グレード２ グレード３ 赤血球 ３５０万未満～３００万以上 ３００万未満～２５０万以上 ２５０万未満 Ｈｂ（ｇ／ｄL ） １１未満～９．５以上 ９．５未満～８以上 ８未満 白血球 ４０００未満～３０００以上 ３０００未満～２０００以上 ２０００未満 顆粒球 ２０００未満～１５００以上 １５００未満～１０００以上 １０００未満 血小板 １０００００未満～ ７５０００以上 ７５０００未満～ ５００００以上 ５００００未満 出血傾向 軽度出血（皮下出血） 中東度出血（粘膜出血） 重度出血（臓器内出血） 症状等 － － 汎血球減少症 （再生不良性貧血等） 赤芽球ろう 無顆粒球症 副作用の重篤度分類基準：血液 Ｎ：施設ごとの正常値上限
血糖値上昇 随時血糖１２０～２００ 又は 空腹時１２０～１４０ 食後１６０～２００ 随時血糖２０１～３００ 又は 空腹時１４１～２００ 食後２０１～３００ 随時血糖３０１以上 症状 症状 － － － めまい、頭痛、空腹感、 イライラ感、著明な発汗 等の低血糖症状 糖尿病性昏睡 糖尿病性昏睡 血糖値低下 ６９～６０ ５９～５１ ５０以下 医薬品副作用の重篤度分類代謝・電解質異常 副作用のグレード グレード１ グレード２ グレード３
副作用のグレード 代謝性アシドーシス 動脈血ｐＨ グレード１ ７．３５未満～７．２０以上 グレード２ ７．２０未満～７．１５以上 ７．１５未満 グレード３ 症状 症状 － － － － 痙攣、テタニー、 高血圧、不整脈 意識障害、血圧低下、 痙攣、呼吸障害 代謝性アルカローシス 動脈血ｐＨ ７．４６以上～７．５０未満 ７．５０以上～７．６０未満 ７．６０以上 医薬品副作用の重篤度分類代謝・電解質異常
副作用のグレード グレード１ グレード２ グレード３ 血中カルシウム上昇 （ｍｇ／ｄＬ） 血中ナトリウム上昇 （ｍＥｑ／Ｌ） 血中カリウム上昇 （ｍＥｑ／Ｌ） ５．０以上～５．５未満 １０．６以上～１２．１未満 １５０以上～１５５未満 １２．１以上～１５．０未満 ５．５以上～６．０未満 １５５以上～１６０未満 １５．０以上 意識障害 １６０以上 中枢神経症状 ６．０以上 不整脈、筋麻痺 同 低下 （ｍＥｑ／Ｌ） 同 低下 （ｍＥｑ／Ｌ） 同 低下 （ｍｇ／ｄＬ） ８．５未満～８．０以上 ３．５未満～３．１以上 １３５未満～１２５以上 ８．０未満～６．５以上 ３．１未満～２．５以上 １２５未満～１１５以上 １１５未満 精神障害、痙攣、意識障害 ６．５未満 テタニー、血圧低下、 不整脈、精神症状 ２．５未満 脱力、筋麻痺、不整脈 医薬品副作用の重篤度分類代謝・電解質異常
医薬品の情報（１） ① 添付文書（公的な情報源） ◆副作用は治験時に、多く集められる （但し、症例数は少ない、因果関係はあるか？） ◆発売後は、企業、現場の姿勢と努力のみ ◆企業間の足並みがそろわない さらに、相互作用時の処置が明確でない
医薬品の情報（２） ② 緊急安全性情報（ドクターレター、イエローペーパー） 製薬企業が厚生労働省からの指示により 各医療機関へ配布する ＊ ジクロフェナクによるインフルエンザ脳症 ＊ チクロピジンによる血栓性血小板減少性紫斑病 ＊ 高カロリー輸液によるアシドーシス
医薬品の情報（３） ③ 改定のお知らせ、Ｄｒｕｇ Ｓａｆｅｔｙ Ｕｐｄａｔｅ ◆医薬品安全対策情報 ◆年間１０回 ◆日本製薬団体連合会（厚生労働省監修） ④ 医薬品・医療用具等 安全性情報 ◆以前は医薬品副作用情報 ◆１～３ヶ月毎に厚生労働省医薬安全局 から発行される
医薬品の添付文書（使用上の注意） 【警告】 致死的、重篤、非可逆的 特に注意を喚起するもの 【禁忌（次に患者には投与しないこと）】 【相互作用】 【副作用】 以前は、｢まれに｣、｢ときに｣、副詞なし 0.1％未満、0.1～0.5％、5％以上
リポバス開発時の副作用 リポバスの副作用（添付文書より） （１） 重大な副作用：横紋筋融解症、ミオパシー 肝炎、黄疸、末梢神経障害、過敏症 （２） その他： 0.1～5%未満 0.1%未満 ＧＯＴ、ＧＰＴ，ＡＬ-Ｐ、ＬＤＨ、γ-ＧＴＰ上昇 総ビリルビン上昇 ＢＵＮ上昇 浮腫、口渇 ＣＰＫ上昇 筋肉痛
リポバスの副作用（２） 使用成績調査 （４年次まで） 臨床成績（治験） 症例数 １００２例 ８２１８例 ー治験時の副作用と使用成績調査の比較ー ４４例（４．３９％） ２１８例（２．６５％） （副作用と判定した臨床検査値異常値含む） 副作用 １５９例（１５．８７％）（臨床検査値異常）
承認時の副作用と市販後の使用成績調査 ①治験時は１０００例前後、使用成績調査は数倍 ② しかし、副作用報告例は２０３例対２１８例で ほとんど変わらない 症例数が多いにもかかわらず報告例が少ない → 義務？無関心？ ③ 市販後は検査値と副作用をまとめて報告で、 検査値異常の頻度不明 ④ 実態は？
医薬品の開発（治験） １． 基礎研究 スクリーニング等 ２． 非臨床試験 基礎実験、動物実験等 ３． 臨床開発（治験） ↓ ↓ 第Ⅰ相 小数の健常成人での薬物動態と安全性 第Ⅱ相 前期：小数の患者での薬物動態と安全性 後期：多数の患者での薬物動態と安全性 第Ⅲ相 大多数の患者で有効性と安全性
市販直後調査 ①平成１３年１０月から発売の新医薬品について ② 発売開始後６ヶ月間すべての症例 ③ 迅速な情報把握、必要な安全対策の実施 なぜ：承認前では情報の限界がある ◆ 患者数、併用薬、合併症、年齢等
エースコールの副作用 安全性定期報告 （６回） 臨床成績（治験） 症例数 ９１８例 ５１７５例 治験時と安全性定期報告時の副作用の比較 ８２例（８．９％） ５４８例（１０．６％） 副作用 １０４件 ６５８件
作 用 作 用 医薬品併用時の作用 有害作用 副 作 用 有害作用 副 作 用 Ａ薬 Ｂ薬
ソリブジン事件（平成５年） ◆ソリブジンと５-ＦＵの相互作用で白血球減少や、 血小板減少などの重篤な血液障害で、発売後 １ヶ月で死亡例３例を含む、７例の副作用報告 原因：抗ウイルス剤のソリブジン（ユースビル）と、代謝拮抗剤の５-ＦＵの併用で、ソリブジンの代謝物が５-ＦＵの代謝酵素であるジヒドロチミンデヒドロゲナーゼを阻害し、５-ＦＵの血中濃度を上昇させる ◆平成５年１０月薬安指示 緊急安全性情報の配布、添付文書の警告新設
ソリブジン事件（平成５年） 症例１ ７３才 男 大腸癌でフルオロウラシル系薬剤 を使用。 更に、帯状疱疹でソリブジン使用 ９日後に発熱、口のただれ 死亡 ＷＢＣ ２９００→４００ ＲＢＣ ３４９００００ ヘモグロビン １２ｇ 血小板 １０００ 症例２ ６６才 男 肺癌でフルオロウラシル系薬剤 を使用。 更に、皮疹でソリブジン使用 ９日後に口内炎、肛門周囲の発疹 ＷＢＣ １２００→３００（１２日後） 血小板 ３２０００→３０００
薬物の相互作用 ◆２種類あるいはそれ以上の薬物を同時に使用した 場合、お互いの薬物の影響で作用が変わったり、 有害作用が出現したりする 吸収：吸着、難溶性物質（キレートなど）の形成、 消化管の運動、消化管の液性 分布：蛋白結合率 代謝：代謝の促進・抑制 排泄：尿細管分泌の変化、尿の液性変化
人と薬物の関係 ◆ 剤形 投与量 内服薬 注射薬 外用剤 ◆ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ 吸収 分布 代謝 排泄 変動が大きい ◆ Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ 受容体との関係 変動が少ない
薬物の体内動態（ＡＤＭＥ） 吸収 （ Absorption ） 吸収率 消化管の状態 相互作用 分布 （ Distribution ） 蛋白結合率 相互作用 代謝 （ Metabolism ） 肝機能 代謝酵素 相互作用 排泄 （ Excretion ） 腎機能 肝機能 相互作用
薬物の体内動態（ＡＤＭＥ） 分布 蛋白結合率 吸収 結合型・非結合型 排泄 分布 吸収率 胆汁 腎臓 作用 代謝 受容体 肝臓 Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ
薬物のパラメーター ◆半減期 薬物の投与間隔 血中濃度が半分になる時間 → 一定 定常状態に達するのに、半減期の４～５倍かかる ◆分布容積 初期投与量 血中濃度で体を満たした場合の体積 薬によって決まっており、〇〇Ｌ／ｋｇで表される ◆クリアランス 維持投与量 単位時間あたりに薬が消失する量 代謝、腎排泄、胆汁排泄による
体内動態と相互作用の原因 吸収 ７％ 分布 ２％ 代謝 ３７％ 排泄 ７％ ↓ 合計 ５３％ 薬物動力学的 ３５％ 不明 １２％ （薬物動態学的） 千葉 寛：ファルマシア３１．９９２．１９９５
吸収における相互作用 ① キレートなどの複合体形成 テトラサイクリンと鉄、アルミニウムがキレート ノルフロキサシンなどのキノロン系抗菌剤と 鉄、マグネシウム、アルミニウムが複合体 鉄；貧血治療薬 Ｍｇ、ＡＬ；制酸剤 ② 消化管内の ｐＨ 制酸剤やＨ２ブロッカーでｐＨ上昇 イオン型か非イオン型か
吸収における相互作用 ③ 胃内容排泄速度の変化 メトクラプラミド、抗コリン剤 ④ 腸内細菌叢の変化 ジゴキシンと抗菌剤（エリスロマイシン、クラリス ロマイシン、テトラサイクリン） 腸内細菌の減少 → ジゴキシンの不活化抑制 → ジゴキシン吸収量増加 → 血中濃度増加 → ジゴキシンの副作用 ← 低Ｋ血症で増悪 更に、クラリスロマイシンは腎排泄阻害
分布における相互作用 ① 蛋白結合率 → 高いほど問題となる 酸性薬物 アルブミン 塩基性薬物 アルブミンとα-酸性糖タンパク 結合型 ： 薬効を発揮しない 非結合型 ： 薬効を発揮、代謝・排泄あり
代謝における相互作用 ① 代謝の阻害 １つの酵素を２種以上の薬物が共有し、 代謝を阻害する ② 代謝の誘導 反復投与で酵素誘導を起こし、代謝亢進 その結果代謝を受け、作用減弱 また、代謝物に活性がある場合は、代謝物が 増えその作用の増強
肝細胞中のＣＹＰの割合 ＣＹＰ３Ａ ３０％ ＣＹＰ２Ｃ ２０％ ＣＹＰ１Ａ２ １３％ ＣＹＰ２Ｅ１ ７％ ＣＹＰ２Ａ６ ４％ ＣＹＰ２Ｄ６ ２％ ＣＹＰ２Ｂ６ １％ その他 ２３％ ◆ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｄ６、 ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｃ９、 ＣＹＰ１Ａ２の頻度で関与 Ｓｈｉｍａｄａ：Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ 70.414.1994
排泄における相互作用 ① 胆汁排泄 ② 腎排泄 Ｐ糖蛋白輸送系 陽イオン輸送系：塩基性薬剤を分泌 陰イオン輸送系：酸性薬剤を分泌 （Ｐ ； ｐｅｒｍｅａｂｌｅ 透過性の）
検査値に影響を及ぼす因子 ① 検査の反応系に影響 ② 薬そのもの自体が検査に影響 ③ 薬自体の薬理作用で検査値が影響される ④ 薬が作用し、それによって生体の代謝、生理機能 が変わり、その結果検査値に影響 ⑤ 薬物の効き方が変化した場合（過量投与、相互 作用、ＡＤＭＥ異常）上記の全てに影響
ロキソニンの副作用（１） 【禁忌】 【慎重投与】 消化性潰瘍、血小板機能障害、肝障害、腎障害 心機能不全、過敏症、アスピリン喘息のある患者 【副作用】 総症例１３,４８６例中４０９例（３．０３％） ショック 皮膚粘膜眼症候群 喘息発作 消化管出血 間質性肺炎 ◆ 溶血性貧血：血液検査をする ◆ 急性腎不全、ネフローゼ症候群、間質性腎炎 ◆ 肝機能障害、黄疸：ＧＯＴ，ＧＰＴの上昇、 劇症肝炎 ロキソニン添付文書
ロキソニンの相互作用（１） 【相互作用】 ◆リチウム製剤 → 血中濃度上昇 腎におけるＰＧ生合成抑制作用でリチウムの 腎排泄が減少 リーマス ◆チアジド系利尿薬 → 利尿・降圧作用減弱 腎におけるＰＧ生合成抑制作用で、水・Ｎａの 排泄減少 ロキソニン添付文書
ロキソニンの相互作用（２） ◆クマリン系抗凝固剤 → 抗凝固作用の増強 ＰＧ生合成抑制作用により血小板凝集が抑制 ワーファリン ◆ＳＵ系血糖降下剤 → 血糖降下作用増強 ロキソニンの蛋白結合率は９７％で競合 ダオニール、オイグルコン、グリミクロン ◆ニューキノロン剤 → 痙攣誘発 ニューキノロンがＧＡＢＡの受容体への結合を 阻害し、ロキソニンがその阻害を増強 クラビット、シプロキサン ロキソニン添付文書
横紋筋融解症 病態：何らかの原因で横紋筋が壊死・融解し、 筋細胞成分が血中に流出 ◆筋細胞成分のミオグロビンや 筋細胞内酵素のクレアチニンホスホキナーゼ （ＣＰＫ）、ＧＯＴ、ＧＰＴ、ＬＤＨが血液中に流出 カリウム、リンなどの電解質も放出
横紋筋融解症の原因 ◆細胞膜抵抗の上昇と膜の不安定化 ◆コレステロール含量の低下により、細胞内ユビキノンの減少が起こり、ミトコンドリアの機能異常が起こり筋障害が起こる
横紋筋融解症原因薬物 ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤 メバロチン、 リポバス、 ローコール フィブラート系高脂血症用剤 べザトールＳＲ ニューキノロン系抗生物質 テオフィリン類 トランキライザー ブチロフェノン系向精神薬
クロフィブラート系高脂血症薬 ① 中性脂肪、コレステロールの低下 ② 脂肪組織からの遊離脂肪酸の遊離抑制 ③ 肝臓での脂肪酸の合成抑制 ④ 胆汁中へのコレステロールの排泄促進 ⑤ クレアチニンホスホキナーゼ、血清クレアチニン 尿中のミオグロビン ⑥ 他剤との併用や、腎障害時に注意
ＨＭＧ-ＣｏA還元酵素阻害薬 ① コレステロールの生合成を低下 ② ＬＤＬの肝臓へのとりこみ増加 ③ 副作用は筋炎と睡眠障害 ④ メバロン酸から合成されるユビキノンの合成阻害
