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第 3 章 苯丙素类

第 3 章 苯丙素类. 厦门大学医学院药学系 丘鹰昆. 苯丙素 (phenylpropanoids) 苯环与 3 个直链碳连在一起为单元 ( C 6 -C 3 ) 构成的化合物 分类 苯丙酸类 ( 简单苯丙素类 ) 香豆素 木脂素. 定义与分类. 苯丙素类化合物的生合成途径. 第 1 节 苯丙酸类. 基本结构：酚羟基取代的芳香羧酸 多具有 C6-C3 结构 酚酸的基本单元 常见的苯丙酸类. 苯丙酸类. 绿原酸 (chlorogenic acid): 抗菌利胆 , in 茵陈、金银花、苎麻

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第 3 章 苯丙素类

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  1. 第3章 苯丙素类 厦门大学医学院药学系 丘鹰昆

  2. 苯丙素 (phenylpropanoids) • 苯环与3个直链碳连在一起为单元 (C6-C3)构成的化合物 • 分类 • 苯丙酸类 (简单苯丙素类) • 香豆素 • 木脂素 定义与分类

  3. 苯丙素类化合物的生合成途径

  4. 第1节 苯丙酸类

  5. 基本结构：酚羟基取代的芳香羧酸 • 多具有C6-C3结构 • 酚酸的基本单元 • 常见的苯丙酸类 苯丙酸类

  6. 绿原酸 (chlorogenic acid): 抗菌利胆, in 茵陈、金银花、苎麻 • 迷迭香酸 (rosmarinic acid): 止泻 • 丹参素 (甲): 治疗冠心病 重要的苯丙酸

  7. 特点 • 具有一定水溶性 • 常与酚酸、黄酮苷混在一起 • TLC显色试剂 • 1~2% FeCl3/H2O • Pauly试剂：重氮化磺酸胺 • Gepfner试剂：1% NaNO2 + 10% HAc → 0.5M NaOH • Millon试剂 提取分离

  8. 常用氘代试剂的化学位移 NMR

  9. -COOH (CNMR见香豆素部分) • 活泼H • 苯环：偶合系统 • C=C • Jtrans = 17.2 Hz • Jcis = 10.2 Hz 1H-NMR

  10. 活泼氢的化学位移

  11. M X A ABX、AMX自旋系统的比较

  12. M X A

  13. AB 天冬酰胺 X

  14. AA’BB’、AA’XX’自旋系统的比较

  15. 第2节 香豆素类

  16. 香豆素母核为苯骈α-吡喃酮 • 绝大多数香豆素在C-7位都有含氧官能团存在 • 伞形花内酯认为是香豆素类成分的母体 • 生物体内存在形式与转化 母核

  17. 简单香豆素类 • 只有苯环上有取代基 • 羟基、烷氧基、苯基、异戊烯 • 呋喃香豆素类 (furocoumarins) • 线型 • 角型 • 吡喃香豆素类 (pyranocoumarins) • 线型 • 角型 • 其他香豆素类 • α-吡喃酮环上有取代 • 双香豆素 一、分类

  18. 生合成途径 • C3、C6、C8位电负性较高，易于烷基化 1、简单香豆素

  19. 香豆素核上的6, 8-异戊烯基常与邻位酚羟基 (7-羟基)环合→呋喃或吡喃环 • 呋喃香豆素 • 吡喃香豆素 • 6-取代：线型 • 8-取代：角型 2,3、呋喃、吡喃型香豆素

  20. 呋喃、吡喃型香豆素环合过程

  21. 少数为5,6-吡喃骈香豆素

  22. 指α-吡喃酮环上有取代基的香豆素类 • 常有取代基：苯基、羟基、异戊烯基等 • 及二聚体和三聚体 4、其他香豆素类

  23. 1、物理性质 • 游离状态 • 结晶形固体，有一定熔点； • 大多具有香气；具有升华性质 • 分子量小的有挥发性(可随水蒸汽蒸出) • UV下显蓝色荧光 • 脂溶性 • 因含Ar-OH故可溶于碱水 • 成苷 • 大多无香味、无挥发性、不能升华 • 水溶性 二、香豆素的理化性质

  24. 反应难易 • 7-OCH3的供电子共轭效应使羰基C难以接受OH-的亲核反应 • 7-OH在碱液中成盐，供电效应↑ • 3,4-C=C的异构化 • 长时间加热 • 高浓度碱 2、碱水解反应 (内酯性质)

  25. 特殊结构的香豆素 • 如C-8取代基的适当位置上有>C=O、>C=C<、环氧结构者 • 可与水解新生成的酚OH起缔合、加成等作用 • 酸化后，阻碍内酯的恢复→顺邻羟桂皮酸 特殊结构的香豆素

  26. 碱浓度的影响

  27. 获得顺邻羟桂皮酸的方法 • 特殊结构的香豆素 • 醚化 醚化

  28. 异羟肟酸铁,红色 • 异羟肟酸铁反应 (识别内酯) • Gibbs反应和Emerson反应 • 试剂，现象 • Gibbs：2,6-二氯 (溴)苯醌氯亚胺→蓝色 • Emerson：氨基安替匹林和铁氰化钾→红色 • 条件 • 有游离酚羟基，对位无取代者 • 香豆素：6-无取代，碱水解+试剂 3、显色反应

  29. 升华、水蒸气蒸馏法：高温、易破坏 • 碱提酸沉法：可能发生不能环合的现象 • 溶剂提取法：常用 • 醇、水提取 • 系统溶剂萃取法：初分 • 柱色谱法、制备TLC法 三、香豆素的提取分离

  30. 乙醚萃取液 NaHCO3/H2O萃取 NaHCO3/H2O层 乙醚层 酸性成分 NaOH/H2O萃取 乙醚层 NaOH/H2O层 中性成分 酚性成分 挥干乙醚 NaOH/H2O，△ NaOH/H2O 乙醚萃取 乙醚层 NaOH/H2O层 中性不水解成分 H+中和，乙醚萃取 乙醚层 H2O层 中性可水解成分 其它杂质 pH梯度萃取→碱提酸沉法

  31. 药材 EtOH提取 EtOH提取液 回收EtOH，加水混悬 水溶液 系统溶剂萃取 石油醚层 乙醚层 CHCl3层 EtOAc层 n-BuOH层 H2O层 系统溶剂萃取法

  32. UV • 显蓝色荧光 • C7位导入-OH——荧光增强 • -OH醚化后——荧光减弱 • 母核 (无含氧官能团时) • 274 nm——苯环 • 311 nm——吡喃酮环 • 含氧取代时：红移 四、香豆素波谱学特性

  33. 3025 ~ 3175 cm-1—— C-H 伸缩振动 • 1700 ~ 1750 cm-1——羰基伸缩振动 (内酯) • 形成分子内H键：1680~1660 cm-1 • 1600 ~ 1660 cm-1——苯环1~3个较强峰 • 1500 ~ 1600 cm-1——芳环吸收 2、IR

  34. 有强的M+ • 基峰：-CO的苯骈呋喃离子 • 呋喃香豆素→-CO的苯骈双呋喃离子 • 裂解特征 • 连续-CO (28) 3、MS

  35. 母核 • 受内酯羰基吸电子共轭效应 • H-4,5,7 > H-3,6,8 • H-3: 6.1~6.4 (min) • H-4: 7.5~8.3 (max) • 其它质子：7.2~7.45 • H-4 & H-8 远程偶合→H-4,8 峰形矮、胖 1H, d, J = ~10 Hz 4、1H-NMR

  36. 7-OH取代 ABX系统 (d, dd, dd) H-3: -0.17 ppm 5-OH取代 dd, dd, dt H-3: 高场位移 H-4: 低场位移 4a-C电子云密度↑→极化C3,4-双键 5,7-二OH取代 H-6: d, J=2 Hz H-8: brd, J=2 Hz 6,7-二OH取代 H-5: s H-8: brs (H-4, 8-远程偶合) OH取代

  37. -OCH3：3~4 (3H, s) • 异戊二烯基 • -CH3: (6H, br.s) 或 (3H,br.s + 3H,br.s) 与=CH有远程偶合 • 烯H：~5.3 (1H, br.t 或 m) • -CH2: ~3.3 (2H, d) 侧链

  38. NOE效应：一个磁核与另一个磁核还可以通过空间传递相互作用，作用的结果并不产生偶合，而是当一个磁核被去偶时，另一个磁核的谱线强度被增加或是减弱NOE效应：一个磁核与另一个磁核还可以通过空间传递相互作用，作用的结果并不产生偶合，而是当一个磁核被去偶时，另一个磁核的谱线强度被增加或是减弱 • NOE以照射后信号增强的百分率来表示 • NOE与核间距离的6次方成反比。 • 有NOE增异：距离<3A，增异≥2% • 分子量 • 接近100 加强信号 正NOE效应 • >1000 减弱信号 负NOE效应 NOE效应 (Nuclear Overhauser Effect)

  39. i h d a b c g f e 实例：哥伦比亚苷元 (Columbianetin)

  40. 母核 • =CO: ~160 (矮) • C-8a, 4, 5, 7 > C-6, 4a, 3, 8 • 当-OR取代时： • 连接的碳—— +30 ppm • 邻位碳—— -13 ppm • 对位碳—— -8 ppm 5、13C-NMR

  41. =CO

  42. 低浓度可刺激植物发芽和生长作用；高浓度则抑制低浓度可刺激植物发芽和生长作用；高浓度则抑制 • 光敏作用：可引起皮肤色素沉着 • 补骨脂内酯可治白斑病 • 抗菌、抗病毒作用 • 蛇床子、毛当归根，奥斯脑 (Osthole): 抑制乙肝表面抗原 • 平滑肌松弛作用 • 茵陈蒿中的滨蒿内酯具有松弛平滑肌等作用 • 抗凝血作用 • 肝毒性 • 有些香豆素对肝有一定的毒性 五、香豆素的生物活性

  43. 第3节 木脂素

  44. 木脂素 (lignans)： • 由苯丙素氧化聚合而成的天然产物 • 通常为二聚物，少数为三聚物和四聚物 • 组成木脂素的单位 • 桂皮酸 (cinnamic acid) • 桂皮醛 (cinnamaldehyde) • 桂皮醇 (cinnamyl alcohol) • 丙烯苯 (propenyl benzene) • 烯丙苯 (allyl benzene) 一、结构类型

  45. 木脂素(早期定义) • 2分子苯丙素以侧链β-C (8-8’)连结而成 • 新木脂素 • 非β-C相连 (如3-3’、8-3’等) • 降木脂素 (去甲木脂素，norlignan) • 其中1个苯丙素分子失去1~2个烃基→母核16~17个C • 苯丙素低聚体——三聚体、四聚体等； • 三聚体称为倍半木脂素 (sesquilignan) • 四聚体称为二木脂素 (dilignan) • 杂木脂素 • 由一分子苯丙素与黄酮、香豆素等结合而成 • 如：黄酮木脂素 (flavonolignan) • 木质素：苯丙素的多聚体 分类

  46. 大多采用俗名 • 例：罗汉松脂素 • 系统命名 • C8构型 • 含氧官能团位置 • 名称 • 双分子连接的桥头碳编号 • 上例： (8R,8'R)-4,4'-二羟基-3,3'-二甲氧基-9-氧代-8-8',9-O-9'-木脂素 木脂素的命名

  47. 二芳基丁烷类 (dibenzylbutanes) 二芳基丁内酯类 (dibenzyltyrolactones) 芳基萘类 (arylnaphthalenes) 四氢呋喃类 (tetrahydrofurans) 常见类型

  48. 双四氢呋喃类 (furofurans) 联苯环辛烯类 (dibenzocyclooctenes) 苯骈呋喃类 (benzofurans) 双环辛烷类 (bicyclo[3,2,1]octanes)

  49. 螺二烯酮类 (spirodienones) 苯骈二氧六环类 倍半木脂素 (sesquilignans) 联苯类 (biphenylenes)

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