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急性心肌梗死溶栓治疗进展 ——《 瑞替普酶溶栓治疗中国专家共识 》 解读

急性心肌梗死溶栓治疗进展 ——《 瑞替普酶溶栓治疗中国专家共识 》 解读. 张 福 春 北京大学第三医院. 斑块破裂 + 血栓形成 =ACS. 白色血栓. 红色血栓. AMI 溶解血栓治疗的理论基础. STEMI 冠状动脉完全闭塞 部分心肌无血流供应 导致患者致死及致残重要因素 尽快开通梗塞相关血管（ IRA ）挽救濒死的心肌 需要紧急再灌注治疗！！！. Time is Muscle. 溶 栓 时 段 ？ ？ ？. 溶栓治疗的时机. >12 小时 临床益处不大 （新的专家共识提示，若无介入或转运条件，溶栓仍可获益）.

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急性心肌梗死溶栓治疗进展 ——《 瑞替普酶溶栓治疗中国专家共识 》 解读

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  1. 急性心肌梗死溶栓治疗进展——《瑞替普酶溶栓治疗中国专家共识》解读急性心肌梗死溶栓治疗进展——《瑞替普酶溶栓治疗中国专家共识》解读 张 福 春 北京大学第三医院

  2. 斑块破裂+血栓形成=ACS 白色血栓 红色血栓

  3. AMI 溶解血栓治疗的理论基础 STEMI • 冠状动脉完全闭塞 • 部分心肌无血流供应 • 导致患者致死及致残重要因素 • 尽快开通梗塞相关血管（IRA）挽救濒死的心肌 需要紧急再灌注治疗！！！

  4. Time is Muscle • 溶 • 栓 • 时 • 段 • ？ • ？ • ？

  5. 溶栓治疗的时机 >12小时 临床益处不大（新的专家共识提示，若无介入或转运条件，溶栓仍可获益） <3小时 最有意义，IRA的再通率高，死亡率明显降低，其临床疗效与直接PCI相当 3-12小时 只有较少意义,其疗效不如直接PCI，但临床仍能获益，对于有条件行转运PCI者，可行转运PCI治疗

  6. 溶栓治疗效果 每1000个心梗患者中，溶栓治疗可挽救19个患者的生命(GISSI-1) 11.5 9.6 N=29286 N=29316 • Lancet 1994,343:311

  7. 尽早溶栓治疗可以显著降低STEMI病死率 4.0 时间对再灌注治疗非常重要！ 3.5% ¯ 3.0 Absolute % difference in mortality at 35 days 2.5% ¯ 2.0 1.8%¯ 1.6% ¯ 1.0 0.5% ¯ 0.0 0 – 1 2 – 3 4 – 6 7 – 12 12 – 24 Time from onset of symptoms to treatment (hours) The Fibrinolytics Therapy Trialists’ collaborative group. Lancet. 1994; 343:311.

  8. 溶栓剂的颅内出血和病死率

  9. STEMI血栓学说 • 1910年 苏联Obraztsov和Strazhesko首次描述5例AMI,3例尸解发现冠状动脉有血栓形成 • 直至70年代，血栓的作用意见不一 • 1980年 Dewood等在新英格兰医学杂志发表的文章 具有划时代意义 发生时间血栓检出率 4h 87% 12-24h 65% • 不稳定斑块破裂、血小板激活、血栓形成 STEMI

  10. ACS治疗的发展历程回顾

  11. 时间就是心肌 预防 心衰与 心源性休克 缩小 梗死面积 保护 左室功能 改善预后 STEMI现代治疗目标：时间就是心肌,血流就是生命 恢复心肌再灌注 尽早、充分、持久 Yusuf S, et al. Circulation. 1990;82(suppl II):II-117-II-134. Schröder R, et al. J Am Coll Cardiol. 1995;26:1657-1664.

  12. STEMI再灌注方法 STEMI 溶栓 急诊血管重建 （急诊PCI、CABG）

  13. 1959年 80年代 90年代 2000年 后 溶栓治疗概况 • 溶栓治疗概况 急诊PCI的出现使溶栓临床应用有所下降 溶栓广泛应用于STEMI 国外仍有近40%患者接受溶栓；国内CREATE研究显示 11.5%患者接受PCI 52.5%溶栓 37.6%未行再灌注 证实梗死动脉血栓栓塞是STEMI主要原因,溶栓开始用于STEM I 链激酶首次 用于治疗血栓 栓塞性疾病 13

  14. 溶栓治疗--广泛应用的STEMI再灌注策略 • EHS=EuroHeart Survey 1. Goldberg RJ et al. Am J Cardiol 2004; 93: 288–293. 2. Hasdai D et al. Eur Heart J 2002; 23: 1190–1201. 3. Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 783–789.

  15. 欧洲住院STEMI再灌注治疗状况 Widimsky P et al. Eur Heart J 2010;31:943-957

  16. 优点： 快速、有效、经济、简便易行、 无需特殊设备及技术，易于广泛推广 溶栓治疗

  17. 溶栓药物的选择

  18. 溶栓药发展历程 第三代 第二代 第一代 • 瑞替普酶（rPA），特异性溶栓药 • 渗透性溶栓，溶栓速度更快 • 半衰期较长，可静推给药 • 阿替普酶（rt-PA），特异性溶栓药 • 半衰期短 • 给药不方便 • 链激酶和尿激酶，无溶栓特异性 • 开通率较低 • 出血发生率较高

  19. 不同溶栓药物的比较 注：a.体重＜60kg，剂量为30mg；每增加10kg，剂量增加5mg；直至体重＞90kg，最大剂量为50mg.

  20. 瑞通立的作用机理 纤维蛋白 溶栓机理 纤溶酶原 r-PA 瑞替普酶（rPA）主要通过激活纤维蛋白溶解酶原(PLG)形成纤溶酶(Pm），继而溶解纤维蛋白，成为可溶性的纤维蛋白降解产物(FDP)，达到溶栓的目的。

  21. 瑞替普酶与阿替普酶的分子结构对比 切除后降低了肝细受 体亲和力，从而延了 半衰期 去除糖基化结构，进一步延长半衰期 （阿替普酶） （瑞替普酶） 溶栓更快速 给药更方便 切除后可渗透到血栓内部，渗透性溶栓

  22. 瑞替普酶：推注的速度更快,专一性更强 • 瑞替普酶(reteplase， r - PA)是t-PA的缺失突变体， • r - PA包含天然组织型纤溶酶原激活剂( t - PA) 527个氨基酸中的355个氨基酸, • 突变导致半衰期延长至18min， • 缺少了与肝脏结合的受体,肝脏代谢的特异性减低,其血浆清除时间延长至18 min, • 主要特点是半衰期长,适合静脉推注,用药方便,减少用药错误,可用于院前溶栓。 • r - PA 10 MU间隔30 min两次静注可更迅速、更完全、更持久的开通梗死相关血管,且给药方便,可静脉推注给药。 • 90min冠脉造影通畅率（85.2％）高于rt-PA（77.2％）。

  23. 瑞替普酶与阿替普酶药理学特性比较 Smalling RW, Hanna GP. In: Califf RM, ed. Thrombolytic Therapy: New Standards of Care. Part 1. 1996:9-15.Weaver WD. Eur Heart J. 1996:17 (suppl F):9-15.

  24. 临床研究 RAPID-1 RAPID-2 临床研究 国内Ⅱ期临床研究

  25. RAPID-1 （血管造影期Ⅱ期国际瑞替普酶剂量探索研究） -瑞替普酶三种不同给药方式和阿替普酶标准用法 治疗STEMI疗效的评价 试验目的 • 多中心、随机、平行的临床研究（606例） • 18-75岁，急性心梗自症状首发时间＜6小时 研究方法 • 瑞替普酶15 MU（单次静推） • 瑞替普酶10 MU+5 MU • 瑞替普酶10 MU+10 MU • 阿替普酶100 mg（第一小时60 mg，其中6-10 mg静推 • 其余1小时内静滴完，而后以20 mg/h静滴2个小时） 给药方式 Smalling RW et al. Circulation. 1995;91:2725-2732, with permission.

  26. RAPID-1有效性结论 瑞替普酶三种给药剂量血管开通率（TIMI 2与3级）对比 r-PA给药 剂量组： 开通率% 时间 • rPA（瑞替普酶） 10 MU+ 10 MU静脉推注，是最佳的给药剂量 Smalling RW et al. Circulation. 1995;91:2725-2732, with permission.

  27. RAPID-1有效性结论 瑞替普酶最优给药剂量与阿替普酶血管开通率（TIMI 2与3级）对比 开通率% 时间 • rPA溶栓作用强于rt-PA Smalling RW et al. Circulation. 1995;91:2725-2732, with permission.

  28. RAPID-1: 60分钟和90分钟开通率 rPA最优给药剂量与rt-PATIMI 2与3级和TIMI 3级对比 85.2 90min 78 60min 77 66.3 * † 开通率% rPA：10MU+10MU;rt-PA：3-h静脉滴注；†P＜0.05 vs rt-PA，*P＜0.01 vs rt-PA • rPA（10 MU+10 MU）溶栓作用强于rt-PA Smalling RW et al. Circulation. 1995;91:2725-2732, with permission.

  29. RAPID-2 （心肌梗死时瑞替普酶与阿替普酶治疗冠脉再通率比对研究） • 瑞替普酶静脉推注与加速型阿替普酶静脉滴注 • 对STEMI梗塞动脉再通的疗效比较 试验目的 • 多中心、随机、平行的临床研究（324例） • 18-75岁，急性心梗自症状首发时间＜6小时 研究方法 • 瑞替普酶组：10 MU+10 MU,隔30min静推一次 • 阿替普酶组：100 mg，静滴90min 给药方式 Bode C et al. Circulation. 1996;94:891-898

  30. RAPID-2有效性结论 83.4† 81.8* 73.3 60min 90min 66.1 † † 开通率% r-PA：10MU+10MU；rt-PA：加速给药法100mg/90min*P<0.01 vs alteplase † P<0.05 vs alteplase • rPA（瑞替普酶） 60min静推的开通率明显优于90加速型阿替普酶静滴的疗效 • rPA（瑞替普酶）TIMI 3级血流明显高于阿替普酶的TIMI 3级。 Bode C et al. Circulation. 1996;94:891-898

  31. INJECT试验（n=6010） 6 个月 35 天 14 12 12.05% 11.02% 10 9.43% 8 8.90% 死亡率 (%) 6 4 2 0 rPA10 U + 10 U(n=2965) 链激酶1.5 MU/60 min(n=2971) rPA 10 U + 10 U(n=2965) 链激酶 1.5 MU/60 min(n=2971) Adapted from INJECT. Lancet. 1995;346:329-336. International Joint Efficacy Comparison of Thrombolytics (多中心、随机、平行对照临床试验) rPA与链激酶死亡率的比较 受试者为发病12h内AMI患者。 试验组予r-PA：10MU+10MU； 对照组予链激酶：150万U静点/60min

  32. GUSTO-III （全球应用链激酶和组织型纤溶酶原激活剂开放阻塞性冠状动脉研究-Ⅲ） 试验目的 • 比较瑞替普酶与阿替普酶治疗AMI患者的疗效差异 • 随机、开放，随访30天合1年； • 15059例AMI患者，自症状首发时间＞30min 研究方法 • 瑞替普酶组：10 MU+10 MU,隔30min静推一次 • 阿替普酶组：100 mg，静滴90min 给药方式 Topol EJ，Ohman EM，et al.Circulation. 2000;102:1761-1765

  33. GUSTO-III 试验结果 30天死亡率： rt-PA组： 7.2% r-PA组： 7.5% （P=0.54) 卒中发生率： rt-PA组： 1.64% r-PA组： 1.79% 结果：两组疗效和安全性相当 Topol EJ，Ohman EM，et al.Circulation. 2000;102:1761-1765

  34. 中国瑞替普酶Ⅱ期临床研究 • 多中心(12)、随机、单盲、对照、平行的临床研究 试验方法 入选病例 • 240例(有效统计224例)ST段抬高的急性心肌梗死患者 • 随机入组瑞通立组与rt-PA组 • 瑞替普酶：静脉推注18mg+18mg • rt-PA（阿替普酶）:静脉滴注100mg（加速给药法） • 以临床判断指征和90分钟冠脉造影判断溶栓效果 试验方法

  35. 国内Ⅱ期临床研究—有效性 • 开通更早：rPA的60分钟内临床判断再通率比rt-PA高11.6%

  36. 国内Ⅱ期临床研究—安全性 两组间出血发生率及严重程度，P=0.913，无统计学差异 发生率% • 瑞替普酶安全性与rt-PA相当

  37. 国内Ⅱ期临床研究—安全性 两组间溶栓后7天、35天内死亡发生率，无统计学差异 • 瑞替普酶安全性与rt-PA相当

  38. 瑞替普酶特点 更快速：治疗时间35分钟，更快给药；渗透性溶栓，更快开通犯罪血管 更有效：80%以上开通率明显高于尿激酶、链激酶！ 更安全：不良反应发生率显著低于尿激酶、链激酶！ 更方便：两次静推，使用方便 更经济：价格便宜

  39. STEMI患者溶栓适应证 • 患者就诊早（发病≤3h） • 而不能及时进行介入，或虽具急诊PCI，但就诊至球囊扩张时间与就诊至溶栓开始时间相差＞60min且就诊至球囊扩张时间＞90min，应优先考虑溶栓。 • 发病12h以内 • 到不具备急诊PCI医院就诊、 不能迅速转运、无溶栓禁忌证的患者应进行溶栓。 • 发病12～24h • 仍有进行性缺血性疼痛和至少2个胸前导联或肢体导联ST段抬高＞0.1mV的患者，若无急诊PCI条件，在经过选择的患者也可溶栓。 • 对再梗患者 • 如不能立即（症状发生后60min内）进行冠脉造影和PCI，可给予溶栓。

  40. 溶栓治疗的适应证 • 胸痛/不适＜12小时并且持续ST段抬高或推测新出现左束支传导阻滞 • ECG符合真后壁心肌梗死 • 症状开始>12小时，但临床和或ECG提示进行的缺血 • 两前提: 无禁忌症 不能完成PCI

  41. 溶栓治疗中的特殊问题 • 心电图变化：T波高尖，ST段回落，Q波形成 • 胸痛：胸痛缓解 • 院前溶栓?

  42. 院前溶栓治疗:CAPTIM---30天死亡率 症状 < 2 hrs n = 460 症状 > 2 hrs n = 374 所有病人 7 p= 0.61 p= 0.058 p= 0.47 6 5.9% 5 5.2% 4.8% 4 3.8% 3.7% 死亡% 3 2 2.2% 1 0 院前溶栓 直接PCI Steg et al, Circulation 2003

  43. ThrombolysisTime Dependence of Infarct Size 30 1-2 hr很早期的溶栓可以使心肌梗死流产并戏剧性降低 病死率(ASSENT-3, CAPTIM) 25 25 20 17 14 Rate of Aborted MI (%) 15 11 11 10 10 5 0 < 1hr 1 to 2 hr 2 to 3 hr 3 to 4 hr 4 to 5 hr > 5 hr <70% ST resolution 11.3% 12 9.3%* >70% ST resolution 10 7.7% 8 5.9%* *p=0.002 6 3.3% 4 2.5% 3.7% 1% 2 0 In Hospital 30 d 30 d MACE 1 year reMI mortality mortality Taher T. JACC 2004

  44. 溶栓绝对禁忌证 （1）既往任何时间脑出血病史 （2）脑血管结构异常（如动静脉畸形） （3）颅内恶性肿瘤（原发或转移） （4）6个月内缺血性卒中或TIA史（不包括3h的缺血性卒中） （5）可疑或确诊主动脉夹层 （6）活动性出血或者出血素质（不包括月经来潮） （7）3个月内的严重头部闭合性创伤或面部创伤

  45. 溶栓相对禁忌证 （1）慢性、严重、没有得到良好控制的高血压（收缩压≥180mmHg或者 舒张压≥110mmHg） （2）心肺复苏胸外按压持续时间＞10min或有创性心肺复苏操作 （3）痴呆或已知其他颅内病变 （4）3周内创伤或进行过大手术或4周内发生过内脏出血 （5）2周内不能压迫止血部位的大血管穿刺 （6）感染性心内膜炎 （7）妊娠 （8）活动性消化性溃疡 （9）目前正在使用抗凝药物 （10）终末期肿瘤或严重肝肾疾病

  46. STEMI没有再灌注治疗的主要原因

  47. ≥75岁 STEMI的溶栓治疗 〉75岁，<6小时 溶栓与直接介入 266病人 EurHeartJ201132，51

  48. 瑞替普酶在STEMI中应用流程图 *备注：普通肝素60U／kg（最大量4000U）溶栓时静推，随后500-1000U/h维持APTT于50-70秒，最多48h；或依诺肝素溶栓时30mg静推，15分钟后1mg/kg皮下注射，随后每12h一次，1mg/kg皮下注射，可用至8d；或磺达肝癸钠溶栓时2.5mg静推，2.5mg皮下注射，每天一次，可用至8d。

  49. 瑞替普酶溶栓法使用方法 • 18mg（10MU）+18mg（10MU）两次静脉注射 • 每次推注2分钟以上，间隔30分钟。 • 注射时应使用单独的静脉通路，不能与其他药物混合给药 • 两次静推给药期间以生理盐水或5％葡萄糖维持管路通畅

  50. 瑞替普酶溶栓辅助用药 • 抗血小板治疗 • 溶栓前立即口服水溶性阿司匹林或嚼服肠溶阿司匹林300mg，继以75-100mg／d长期维持 • 氯吡格雷负荷量300mg，随后氯吡格雷75mg／d，建议用至1年 • 在双重抗血小板治疗及有效抗凝治疗的情况下，GPⅡb／Ⅲa受体拮抗剂不推荐溶栓时常规应用。

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