第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs

1. 第二章 中枢神经系统药物Central Nervous System Drugs 作用于中枢神经系统，对中枢神经活动起到抑制或兴奋作用，用于治疗中枢神经系统疾病。

2. 内容包括： 第一节 镇静催眠药 sedative-hypnotics 第二节 抗癫痫药 antiepileptics 第三节 抗精神病药 antipsychotics 第四节 抗抑郁药 antidepressants 第五节 镇痛药 analgesics 第六节 中枢兴奋药 central stimulants

3. 睡眠的作用 失眠的危害 失眠怎么办？ 第一节 镇静催眠药 sedative-hypnotics

4. 过量 死亡 小剂量 镇静 中等剂量 催眠 大剂量 麻醉、抗癫痫 • 作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑 • 镇静药: 使服用者处于安静或思睡状态的药物。 • 催眠药: 引起类似正常睡眠状态的药物。 • 特点：不同剂量产生不同作用

5. 基本结构 • 理化性质 • 构效关系 • 分类 • 命名 • 合成通法 • 临床应用 • 基本结构 • 化学命名 • 发展及常用药物 • 构效关系 • 地西泮 • 分类： • 1、巴比妥类（20世纪初） 2、苯并二氮杂卓类（20世纪60年代） 3、新型镇静催眠药（20世纪90年代）

6. 5，5-双取代 巴比妥酸（丙二酰脲） 巴比妥类药物 1903年 1912年 一、巴比妥类 （一）基本结构通式：巴比妥酸的5，5-双取代衍生物

7. 通过成Na盐增加水溶性，可制成注射剂 • 钠盐水溶液勿与酸性药物配伍使用 • 钠盐水溶液避免与空气接触 （二）理化性质： 1、弱酸性：溶于氢氧化钠 或 碳酸钠溶液

8. 2、水解性： 酰脲结构易水解,其钠盐水溶液放置易水解放出氨气. • 水解速度与温度、pH有关: • 10%溶液于35℃贮存时，在一个月内分解达22% • 如于1℃贮存，二个月基本无变化 • pH↑,水解↑

9. 3、与重金属铜、汞、银形成盐的性质（可用于鉴别）：3、与重金属铜、汞、银形成盐的性质（可用于鉴别）： • a.吡啶硫酸铜反应：巴比妥类药物与吡啶-硫酸铜试液反应，显紫色。含硫巴比妥反应后显绿色。

10. b.汞盐反应：遇硝酸汞试液，生成白色胶状沉淀， 溶于过量的试剂和氨试液中

11. c.银盐反应：遇硝酸银试液 ，生成银盐沉淀

12. （三）构效关系： ①作用的强弱和快慢与解离度、脂水分配系数有关；②作用时间的长短与5，5-取代基的代谢难易有关。 1、与解离常数pKa的关系 2、与脂水分配系数lgP的关系 3、代谢方式主要为5位取代基的氧化，氧化的难易决定作用时间 的长短。

13. 解离度与药效的关系（3个要点）： • 体内解离度：在生理pH7.4的条件下，弱酸类 • 药物发挥作用应有适当的解离度 • 分子形式透过生物膜 • 离子形式产生作用 • 解离度和解离率

14. 为什么巴比妥酸无活性？ • 巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障 • 进入脑内的药量极微 • 无镇静、催眠作用 pKa 未解离百分率 巴比妥酸 4.12 0.05 苯巴比妥酸 3.75 0.02

15. 为什么5，5-双取代巴比妥酸才可能有活性？ • 分子态易于吸收及进入中枢发挥作用 • Phenobarbital、Hexobarbital未解离的分子分别为50%和90.91% ,可进入中枢产生活性 • Hexobarbital 的作用比Phenobarbital快

16. 什么是脂水分配系数？ • 脂溶性和水溶性的相对大小 • 化合物在互不混溶的非水相（常用正辛醇）和水相中分配平衡后 P = C0/Cw

18. 脂水分配系数与药效的关系： • 应有合适的的脂水分配系数 • 脂溶性 利于透过细胞膜 • 水溶性 利于在体液中转运 • 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位

19. 5位取代基对药效的影响（2个要点）： 代谢难易与药物持续作用时间 • 代谢部位：肝脏 • 代谢途径：5位取代基的氧化 • 易氧化  药物作用时间短 • 不易氧化  药物作用时间长 饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长 支链或不饱和时，作用时间短

20. 4)饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长 5)支链或不饱和时，作用时间短 • 取代基的结构要求 1)总碳数以4-8为最好，碳数超过8则产生惊厥作用 2)在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性 若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用 3)将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 ,如硫喷妥钠，起效快

21. （四）分类： 根据作用时间长短 分为长时、中时、短时、超短时四类。P13 （五）命名： 通用名：-barbital，-巴比妥、-比妥 化学命名： 以2，4，6（1H，3H，5H）嘧啶三酮为母体 加氢

22. （六）合成方法：以丙二酸二乙酯为原料

23. （七）临床应用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑（七）临床应用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑 缺点：成瘾性、耐受性、安全范围 使用受限 • 自2001-04-09起，法国暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症

24. 内容小结 • 1，结构与命名 • 2，发现 • 3，合成 • 4，理化性质 • 5，作用 和代谢 • 6，同类药物 • 7，构效关系

25. 基本概念： 根据药物化学结构对生物活性的影响程度，或根据作用方式，宏观上将药物分为结构特异性药物和结构非特异性药物。 结构特异性药物生物活性与化学结构密切相关；结构非特异性药物的作用与化学结构之间的关系较浅，主要与药物的理化性质有关。药物的结构是否有特异性与药物的作用机制有关。

26. 发展：20世纪60年代发展的一类药物，疗效好，安全发展：20世纪60年代发展的一类药物，疗效好，安全 作用：镇静、催眠、抗焦虑的首选药物， 有些也用作抗癫痫药 二、苯并二氮杂卓类 主要内容： • 基本结构 • 发展及常用药物 • 化学命名 • 构效关系 • 代表药物：地西泮

27. 卓 氮杂卓 苯并氮杂卓 苯并二氮杂卓 （一）基本结构： 1，4-苯并二氮杂卓

28. （二）发展及常用药物 氯氮卓（利眠宁）1960年首先于用于临床。结构简化后得到地西泮（安定）。 地西泮的取代基改变产物 地西泮的代谢产物

29. 在4,5位并入四氢噁唑环，可使作用增强。

30. 在苯二氮卓环1，2位上并合三唑环，增加了对代谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力。如:在苯二氮卓环1，2位上并合三唑环，增加了对代谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力。如: 留言内容：【三唑仑】（Triazolam）（别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药） 强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用药0.25mg~0.5mg，可以伴随酒精类共同服用，致眠效果大概持续六个小时以上。无任何味道，压碎后溶于水中，饮料里，或食品中，（咖啡除外）4片即可，十 分钟起效， 5元/片 200元/瓶 每瓶50片 2瓶以上选择货到付款

31. 小结：苯二氮卓类药物的结构类型 母环：1，4苯并二氮杂卓

32. （三）化学命名 地西泮化学名： 1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮 标示氢

33. 什么是“标示氢”？（3个要点） • 杂环母核含有最大数目的非累积双键后，还有饱和的原子存在，并且可能出现的位置不止一处，那么就要用标氢的方式加以命名，用斜体大写的H标明。 • 标氢的命名，1）用来区别不同的异构体； • 2）给出主要功能基的位置。

34. 1,2-二氢-3H- 2,3-二氢-1H- 1,4-苯并二氮杂卓 1,3-二氢-2H-

35. 3H- or 1H-1,4-Benzodiazepine

36. 标氢和加氢的区别 • 环系中由于官能团的引入所产生的氢-------加氢 • 环系中的不饱和位置----标氢 • 格式不同

37. （四）苯二氮卓类药物的构效关系 1、均含有1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮的母核，结构中七元亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构。 2、1位N上引入长链烃基可延长作用；3位的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。7位引入吸电子基团（如-NO2 ）能增强生理活性，5位苯环的2′位引入吸电子基团（如-Cl）可使活性增强。 3、在1,2 位或4,5位并入杂环，例如：在1,2 位并入三唑环或咪唑环，在4,5位并入四氢噁唑环，由于提高了药物对受体的亲和力和药物对代谢的稳定性，生物活性增强。

38. （五）地西泮 1、性质：遇酸(或碱液)受热易被水解---水解性 • 酰胺水解-----1,2开环 • 烯胺水解-----1,4开环

39. 可逆性水解 • 在胃酸作用下，4，5 开环 • 进入碱性 肠道，又闭环 • 4，5 开环，不影响 生物利用度

40. 如何通过结构修饰增加1，2位的水解稳定性？ 如何通过结构修饰避免1，2位的水解？ • 在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行（如-NO2或三唑环等）。 • 硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关。

41. 2、药物代谢 • 在肝脏进行 • 去甲基（NHCH3） • C-3的羟基化 • 1位去甲基及3位羟基化的代谢产物仍有活性 • 羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出

42. 3、药物作用 • 作用靶点：中枢的苯二氮卓受体 • 发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用 ，主要用于治疗神经官能症 • 较好的抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围大 • 目前已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物

43. 三、新型镇静催眠药 1、酒石酸唑吡坦 2、阿吡坦 3、佐匹克隆

44. 唑吡坦的介绍 • 第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药 • 目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药 • 常用酒石酸盐

45. 作用靶点： • 选择性地与苯二氮卓ω1受体亚型结合 • 与ω2、 ω3受体亚型亲和力很差 • 作用特点： • 具较强的镇静、催眠作用，剂量小，时间短 • 对呼吸系统无抑制作用 • 抗惊厥和肌肉松弛作用较弱 • 在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性

46. 内容小结 • 1，基本结构 • 2，发展及常用药物 • 3，化学命名 • 4，构效关系 • 5，典型药物：地西泮

47. 巴比妥类 氢化嘧啶二酮类 乙内酰胺类 垩唑酮类 丁二酰亚胺类 大发作、 小发作 精神运动性发作 局限性发作 1、环内酰脲类 2、苯并二氮杂卓类 3、其他类 苯妥英钠 卡马西平 卤加比 第二节 抗癫痫药 • 癫痫的分类 • 作用：中枢抑制作用 • 抗癫痫药的结构类型 • 典型药物

48. 环内酰脲类

49. 一、苯妥英钠 sodium phenytoin 一）化学名：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐

50. 二）理化性质 • 1、苯妥英的弱酸性 • 成钠盐制成注射剂 • 钠盐注射剂不能和酸性药物配伍使用 • 钠盐水溶液不能与空气长时间接触 • 2、碱性溶液中水解，放出氨气 • 应制成粉针剂，用前临时配制 • 3、成盐反应 • 与吡啶硫酸铜试液反应显蓝色。 • 苯妥英钠水溶液与二氯化汞试液反应，生成白色沉淀，但不溶于氨试液中。