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Prévention vaccinale des infections à pneumocoque

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  1. Prévention vaccinale des infections à pneumocoque Emmanuel Grimprel Université Pierre & Marie Curie Paris 6, France CHU Armand-Trousseau, Paris, France Cours International Francophone de Vaccinologie - 22 avril 2013

  2. Liens d’intérêt • Essai multicentrique phase III • Vaccin pneumocoque conjugué 13 (WYETH)15/4/06 - 30/4/09 • Coordonnateur + Investigateur • Honoraires : association service ARIPPT

  3. Poids mondial des infections pneumococciques • Mortalité pédiatrique annuelle : • 25% due aux pneumonies, méningites & sepsis • 800.000 enfants meurent de pneumonie chaque année dans le monde • 90% dans les pays en voie de développement • Streptococcus pneumoniae = premier pathogène WHO 2008 ; O’Brien Lancet 2009; 374: 893-902

  4. Distribution by cause of 2·5 million child deaths preventable through immunisation WHO. Estimates of disease burden and cost-eff ectiveness. 2002: www.who.int/immunization_monitoring/burden/estimates_burden/en/index.html

  5. Sp: pathogène majeur chez l’enfant • Enfant • Méningites : 100.000 cas /an • Pneumonies : 5.000.000 • Bactériémies : 10.000.000 • Otites MA : 100.000.000 • Groupes à risque

  6. Risque d’IIP chez l’adulte et le sujet âgé en France • x 3 / adultes de 50 à 59 ans, • x 5 entre 70 à 79 ans • x 10 après 80 ans, • 70 % des IIP surviennent chez des adultes après 50 ans. • méningites représentent 10 % des IIP après 50 ans,

  7. Incidence des IIP selon l’âge N of cases Age (year) Burman Rev Infect Dis 1985;7:133

  8. Facteurs de risque d’IIP • Asplénie fonctionnelle ou splénectomie, drépanocytose • Infection à VIH, et déficits immunitaires congénitaux ou secondaires • Âge > 65 ans : données d’efficacité du PS23 insuffisantes ou non convaincantes • Pathologies respiratoires sévères dont l’asthme • Tabagisme • Pathologie cardiaque chronique • Alcoolisme avec hépatopathie chronique • Néphropathies, diabète, anomalies anatomiques

  9. Facteurs de virulence de Sp • Capsule (polyoside) • Pneumolysine (pore-forming toxin) • LPXTG-anchored surface proteins • Pneumococcal pili • Lipoproteins • Choline-binding proteins • …/… Mitchell & Mitchell Clin Microbiol Infect 2010; 16: 411-8.

  10. Capsule polyosidique Interaction avec les cellules phagocytaires Inhibition de l’opsonisation Résistance à la lyse bactérienne médiée par le complément Immunogène / anticorps protecteurs Bon candidat pour un vaccin Plus de 90 sérotypes…

  11. Diversité sérotypique et maladies invasives enfant < 15 ans en France (année 1996) Fréquence 20 % 18,4 % 17,7 % 18 % 16 % 14 % 12,9 % 12 % 10,9 % 10 % 8,8 % 7,5 % 8 % 6,1 % 6 % 4,1 % 3,4 % 4 % 2,7 % 2,0 % 2,0 % 2 % 0,7 % 0,7 % 0 % 6 14 23 19 18 9 1 24 4 15 7 33 20 22 Sérotypes/ sérogroupes Centre National de référence des Pneumocoques : rapport d’activité Année 1996 . P Geslin

  12. Particularités pédiatriques des infections pneumococciques

  13. Carte d'Europe des résistances du pneumocoque. Des taux records en France et en Espagne 3,1% % de résistance à la Pénicilline en 1996 6,3 % 1,5% 13,8 % % de résistance aux Macrolide en 1997 0% 9,4% 5,7% 6,5% 31,1% 16,7% 43% * 45,9% 3,2% 2,2% 40%** 0,9% 24,1% 32,6% 3,5% 4,6% 4,4% 15,8% Respiratory pathogens ; assessing resistance patterns in Europe and the potential role of grepafloxacin as treatment patients with infections caused by these organisms. D. Felmingham J Antmicrob. Chemother 2000 45, Topic T2, 1-8; * Geslin P et al. Streptococcus pneumoniae: sérotypes, souches invasives et résistantes aux antibiotiques : situation actuelle en France. La Presse Médicale 1998 ; 27 suppl 4; ** Fenoll A, 1997

  14. Premier vaccin pneumococcique PPV-23 AMM 1983 : adultes & enfants > 2 ans Polysaccharide entier 25 mg / sérotype 23 sérotypes parmi >90 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F, 33F Couverture potentielle : 90% (70% de nos jours en France)

  15. PPV-23 • Immunogène mais réponse variable / sérotypes • Peu immunogène et protecteur / nourrisson (réponse T-indépendante aux polyosides) • Développement : prévention IIP & pneumonies chez l’adulte • Protecteur chez l’adulte • IPP sévères avec bactériémie : 50-70% • Pas d’effet sur le portage • Protection transitoire (5 anss) • Peu protecteur / personnes âgées et sujets âgés et/ou immunodéficients

  16. Pre-vaccination PCV-7 potentialcoverage in children < 5 yrs Johnson HL. Et al. PLoS Medicine 2010

  17. Vaccination PNC7 : schémas • Schéma 3+1 • Efficacité démontrée dans les essais vaccinaux • Primovaccination à 3 doses avant 1 an, puis rappel • Expérience américaine : • Pénurie 2001-2004 : 3+1 -> 2+1 • Efficacité 98% • Immunogénicité du schéma allégé • Elisa ≥ 0,35 mg/ml • Comparable pour 4, 9V, 14, 18C et 19F • Plus faible pour 6B et 23F

  18. Effectiveness du PCV-7 aux USAeffet de groupe Schéma 3+1 < 2 ans Pilishvili JID 2010;201:32

  19. Effectiveness du PCV-7 aux USAfaible remplacement sérotypique < 5 years Pilishvili JID 2010;201:32

  20. Effectiveness du PCV-7 aux USA impact sur les pneumonies 8% Clinical pneumonia 36% CrX positive pneumonia O’Brien K & al

  21. Réduction des IIPà sérotypes vaccinaux,chez les adultes de plus de 65 ans, aux USA - 64% Infections invasives à pneumocoque à sérotypes vaccinaux chez les adultes de plus de 65 ans ( p<0,05 ) - 31%tous sérotypes confondus 1998-1999 2003 R. Cohen Calendrier vaccinal 2006. Avis du conseil supérieur d’hygiène publique de France, 19 mai 2006. Bulletin Epidémiologique Hebdomadaire n°29-30/2006, 18 juillet 2006 : 211-226. CDC. Direct and indirect effects of routine vaccination of children with 7-valent pneumococcal conjugate vaccine on incidence of invasive pneumococcal diseases. United states, 1998-2003. Morbidity and Mortality Weekly Report, CDC, 2005, vol.54 No. 36

  22. Pleuropneumopathies aux USA après PCV-7 Grijalva CID 2010

  23. Impact du PCV-7 en Europe Réduction universelle des IIP dues aux sérotypes vaccinaux (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F) Effet troupeau observé pour les sérotypes vaccinaux Impact global variable selon le remplacement sérotypique observé

  24. Remplacement sérotypique en Europe

  25. Admissions pour empyème en Angleterre après PVC-7 Koshy E et al. Thorax 2010

  26. Évolution des IIP en France 2001-2002 vs. 2007 E. Varon et al. CNRP - Rapports d’activité 2001-07

  27. Sérotypes et méningites en France2001-2008 12.7% vs 32.2% 27 Observatoire National des Méningites Bactériennes de l’Enfant

  28. Répartition sérotypique de S. pneumoniae dans les pleuropneumopathies de l’enfant. France, 2007 CNRP – Rapport d’activité 2008, Epidémiologie 2007 (E. Varon, C. Janoir, L. Gutmann

  29. Comment expliquer la situation Française ? Mise en place trop lente de la couverture vaccinale Le vaccin n’était pas adapté à la France : les candidats au remplacement circulaient déjà… La pression de sélection des antibiotiques n’a pas diminué

  30. Mise en place trop lente de la couverture vaccinale Vaccination recommandée, décembre 2002, mais… Ciblée 2 mois – 2 ans et À risque d’IPD (autre que l ’âge) Ou exposés à des facteurs de risque liés aux conditions de vie (collectivité, fratrie, etc…) Juillet 2006, extension Universelle avant 2 ans Rattrapage pour les 2-5 ans à risque d’ IPD.

  31. Résultats CV PCV7 en France, 2001-2009 Schedule 3+1 Calendar Commercialisation Reimbursment Schedule 2+1 Recommendation targeted / infants with « risks » Universal < 2 years

  32. CV PCV-7 en France, 2004-2010

  33. Une seconde explication ? Mise en place trop lente de la couverture vaccinale Le vaccin n’était pas adapté à la France : les candidats au remplacement circulaient déjà… La pression de sélection des antibiotiques n’a pas diminué

  34. Infections pneumococciques invasivessérotypes vaccinaux (PCV7) 0-16 ans 1992-2006

  35. Infections pneumococciques invasivessérotypes non vaccinaux (PCV7) 0-16 ans 1992-2006 ?

  36. 6-24 mois Portage pneumococcique en France avant et après PCV7 15A 6A 19A WSPID, Poster walk presentation, November 20th 2009: Does pneumococcal 7-valent conjugate vaccine continue to change nasopharyngeal carriage of S. pneumoniae? R Cohen, C Levy, E Bonnet, A Lécuyer, M Boucherat, B Fritzell, E Bingen,E Varon 36

  37. Une troisième ? Mise en place trop lente de la couverture vaccinale Le vaccin n’était pas adapté à la France : les candidats au remplacement circulaient déjà… La pression de sélection des antibiotiques n’a pas diminué

  38. Prescriptions d’antibiotiques et résistance du pneumocoque, 1992

  39. 10 ans plus tard… toujours en tête de liste Europe – 2002 – ESAC Goossens et al., Lancet, 2005, 365 : 579-87

  40. Formulation des nouveaux vaccins pneumococciques conjugués

  41. Évolution de la couverture sérotypique des vaccins pneumococciques en France E. Varon et al. CNRP - Rapport d’activité 2009

  42. Problèmes posés pour les 2 vaccins • Seule réponse • Surveillance épidémiologique • Pas le portage + • Réponses • Surveillance épidémiologique • Portage + • Niveau de protection réelle contre les sérotypes 1,5,7F • Pas de «seuil de référence » immunologique pour ces sérotypes • Durée de protection • Ces sérotypes donnent des infections > 5 ans • Quels seront les sérotypes émergents les prochaines années et quelle sera la « vitesse » du remplacement sérotypique R. Cohen

  43. Problèmes posés pour le PCV10 • Réponses • Surveillance épidémiologique • Portage + Activité réelle sur HiNT Immunité de troupeau induite ? Activité sur le 19A ? R. Cohen

  44. Données récentes après PCV13 • USA, France, Royaume-Uni, Israël • Baisse des IIP dues aux sérotypes additionnels (STA) • Protection contre 1, 6A, 7F, 19A (recul nécessaire pour le 3) • Réduction du portage des STA • Réduction des OMA pour les STA (19A)

  45. Hypo-réactivité

  46. Interférence immune avec les vaccins polyosidiques Phénomène connu avec les vaccins méningocoques Moins bonne réponse secondaire bactéricide au MenCC en cas de priming avec PS Durée du phénomène inconnue (plusieurs années, 3 ans ?, 5 ans ?) Privilégier les vaccins conjugués Débuter par un vaccin conjugué Éviter les vaccinations itératives polyosidiques non conjuguées 46

  47. Hyporéponse immunologique avec les polyosides capsulaires pneumococciques ? • Hyporéponse au PCV ou PPV chez l’enfant après une infection invasive à pneumocoque (Borrow R et al. Infect. Immun. 2008). • Hyporéponse sérotype-spécifique au PCV chez l’enfant si portage nasopharyngé de pneumocoque au moment de la vaccination (Vakevainen M. et al. J. Pediatr. 2010, Dagan R. et al. J. Infect. Dis. 2010).

  48. Hyporéponse avec les schémasassociant PPV et PCV • O’Brien et al. Lancet Infect. Dis. 2007 • Enfant : 2 à 3 doses de PCV la première année et un rappel PCV versus PPV la deuxième année () • ELISA : rappel PPV induit une réponse supérieure ou identique au rappel PCV selon les études. • Avidité: PCV induit une meilleur avidité des anticorps que le rappel par PPV. • OPA: données contradictoires chez l’enfant • De Roux et al. 2005 • Adulte > 70 ans: PCV seul vs PCV+PPV • une dose de PCV induit une meilleure réponse pour les 7 sérotypes qu’une dose de PPV suivie d’un PCV. • Poolman et al. (GSK) Expert Rev. Vaccines. 2011 • Enfant (PCV+PPV+PPV versus PCV+PPV) hyporéponse en ELISA après 2 doses de PPV. • Adulte: hyporéponse après 2ème dose de PPV

  49. Explications proposées • Réduction du pool de cellules B réactive • pool de cellules B mémoire épuisé • atténuation de la réponse immunitaire • longue demi vie des polysaccharides qui mobilisent les nouvelles cellules B produites et neutralisent les Ac • Effet dose ? • Vaccin PPS beaucoup plus dosé en PS (25 ug versus 2 ug pour le PCV) • Souris: hyporéponse à un challenge (vaccin ou bactérie) après une dose de 100μg de polysaccharide, non observé avec faibles doses de 0.5-1μg (Felton et al. 1942) • Hypo-réponse spécifique du sérotype : études contradictoires • Balmer et al. 2007 : le boost par PPV23 n’induit pas d’immunité aux sérotypes non PCV7 • Russell et al. Vaccine,2010: augmentation de tous les sérotypes après rappel par PPV

  50. AMM des vaccins pneumococciques conjugués Prévenar 7 : IIP nourrisson et enfant de 2 à 5 ans (2 février 2001 ) Extension otites (09 mars 2007) et aux pneumonies (02 avril 2007) Prévenar 13 : IIP nourrisson (décembre 2009) Extension d’AMM adulte > 50 ans (octobre 2011) IIP et OMA 6-17 ans (janvier 2013) IIP 18-49 ans (en attente)