药理学内蒙古医学院药理：常福厚

第六章胆碱受体激动药和作用 于胆碱酯酶药 • 胆碱受体激动药（cholinoceptor agonists）又称拟胆碱药（cholinomimetic drugs）是一类作用与Ach相似的药物。

第一节胆碱受体激动剂 • M、N胆碱受体激动药（Ach） • M胆碱受体激动药（pilocarpine） • N胆碱受体激动药（nicotine）

一、M、N胆碱受体激动药（1） • 乙酰胆碱acetylcholine（Ach） • 药理作用 • M样作用 • 心血管：心率减慢，血管扩张，心肌收缩力减弱，血压下降。 • 平滑肌：胃肠道、泌尿道、支气管平滑肌兴奋。 • 腺体：腺体分泌增加。 • 括约肌：瞳孔括约肌和睫状肌收缩。 • Ach激动内皮细胞的M受体→释放NO→GC→cGMP↑→血管平滑肌松弛。

一、M、N胆碱受体激动药（2） • 2.N样作用 • （1）激动N1胆碱受体：胃肠道、膀胱等器官的平滑肌收缩加强，腺体分泌增加，心肌收缩力加强和小血管收缩，使血压上升。 • （2）激动N2胆碱受体：激动运动神经终板上的N2受体，使骨骼肌收缩。在大剂量时，可出现肌肉弥漫性收缩、肌肉痉挛等现象。 • 3.中枢作用 • 大脑M受体较丰富，脊髓以N受体为主。拟胆碱药可增进学习记忆行为，而M胆碱受体阻断药可引起镇静、健忘，甚至全身麻醉。

二、M胆碱受体激动药 • 毛果芸香碱pilocarpine（匹鲁卡品）：为叔胺化合物，是毛果芸香属植物（pilocarpus jaborandi）叶中提取的生物碱。 • 药理作用： • （1）眼对眼的作用表现为缩瞳、降低眼压和调节痉挛。 • 缩瞳：瞳孔括约肌MR激动→括约肌收缩→瞳孔缩小。 • 瞳孔扩大肌αR激动 →扩大肌收缩→瞳孔扩大。 • 降低眼压：睫状体上皮细胞分泌生成房水→瞳孔→前房→前房角的小梁网→房水静脉→睫状前静脉→血液循环。 • 房水的功能是营养角膜、晶状体及玻璃体；维持一定的眼压。 • P →MR →虹膜向中心拉紧→前房角间隙扩大→房水易入静脉→眼压降低。

Pilocarpine的药理作用 • 调节痉挛：P →MR →环状肌向瞳孔中心方向收缩→悬韧带松弛→晶状体变凸→屈光度增加→视近物清楚，远物模糊→调节痉挛。 • （2）腺体毛果芸香碱吸收后激动腺体的M受体，使分泌增加，尤以汗腺和唾液腺最为明显。 • （3）平滑肌激动消化道M受体，增加消化道平滑肌的收缩力和张力，大剂量可致痉挛。激动呼吸道平滑肌M受体，使气管收缩，对哮喘病人有危险，需要注意。 • 临床应用： • （1）青光眼 • （2）缩瞳作用

第二节：胆碱酯酶抑制剂 • 胆碱酯酶（cholinesterase）是一种水解胆碱酯类的酶。 • 体内的胆碱酯酶分两种： • （1）乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）又叫真性胆碱酯酶或特异性胆碱酯酶。 • （2）丁酰胆碱酯酶（butyrocholinesterase，Bu-ChE）又叫假性胆碱酯酶，或非特异性胆碱酯酶。 • 胆碱酯酶水解Ach的过程：分三步 • （1）酶的阴离子部位以静电引力与Ach分子中带正电的季铵阳离子相结合，酯解部位则以共价键与Ach的酯基相结合，形成乙酰胆碱——胆碱酯酶复合物。 • （2）Ach的酯链裂开，释放出胆碱，生成乙酰化胆碱酯酶。 • （3）乙酰化胆碱酯酶经水解迅速分解乙酸，胆碱酯酶游离，恢复原有的活性。

一、易逆性胆碱酯酶抑制剂 • 新斯的明neostigmine（prostigmine）是人工合成品，具有季铵基团，又称间接作用拟胆碱药。 • 因含季铵基团，口服吸收少而不规则。一般口服剂量15-30mg，为皮下注射量0.5-2mg的10倍以上。 • 机制：抑制ChE。 • 作用：引起副交感兴奋样作用。 • （1）腺体分泌增加，气管收缩，血压降低，瞳孔收缩等。 • （2）对神经节的作用，低剂量兴奋，高剂量抑制。 • （3）本品对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌作用较弱，对胃肠道和膀胱平滑肌作用较强，对骨骼肌作用最强（① 能直接与骨骼肌运动终板上N2受体结合，②促进Ach的释放，③激动N2受体，加强骨骼肌收缩作用。

新斯的明的临床应用及不良反应： • 新斯的明的临床应用： • （1）重症肌无力：是一种自身免疫性疾病。 • （2）手术后腹气胀及尿潴留。 • （3）阵发性室上性心动过速。 • （4）肌松药的解毒。 • 不良反应：过量时可引起“胆碱能危象”，表现为恶心、呕吐、出汗、心动过缓、肌肉震颤或肌麻痹，其中M样作用可用阿托品对抗。 • 禁用于支气管哮喘、机械性肠梗阻、尿路梗死等患者。

毒扁豆碱： • 毒扁豆碱physostigmine（依色林，eserine）：本品结构属叔胺类化合物，易被粘膜吸收，吸收后作用的选择性很低，毒性大。易通过血脑屏障，对中枢小剂量兴奋、大剂量抑制。 • 临床主要为局部应用治疗青光眼，作用较毛果芸香碱强而持久，但刺激性较大。

二、难逆性胆碱酯酶抑制剂 • 有机磷酸酯类（organophosphates）：主要为农业及环境杀虫剂，如敌百虫（dipterex）、乐果（rogor）、敌敌畏（DDVP）、马拉硫磷（malathion）、对硫磷（parathion）、内吸磷（syspox）等。有些剧毒类如沙林（sarin）、梭曼（soman）可用作神经毒气。 • 有机磷酸酯类脂容性高，易挥发，可经呼吸道、消化道粘膜及完整的皮肤吸收。吸收后可分布全身，以肝脏含量最高。 • 中毒机制： P+ChE→磷酰化ChE（不易水解）→Ach↑→中毒症状。 • 有机磷中毒的程度除与接触药物的剂量有关外，还与其脂溶性、与AChE形成复合物的稳定性及酶老化速度有很大关系。

摘要幻灯片 • 中毒症状： • 1、M样作用症状：（1）作用——兴奋虹膜括约肌、增加腺体分泌、使平滑肌收缩加强。（2）症状——表现为瞳孔缩小，视物模糊，流涎，出汗；支气管分泌物增多和支气管痉挛，引起呼吸困难，严重者出现肺水肿；恶心、呕吐、腹痛、腹泻、大小便失禁；心动过缓，血压下降。 • 2、N样作用症状：（1）作用——激动N2受体。（2）症状——出现肌肉震颤，抽搐，严重者出现肌无力甚至呼吸肌麻痹。 • 3、CNS症状：（1）作用——Ach对CNS先兴奋后抑制。（2）症状——出现不安、震颤、瞻妄、昏迷，血管运动中枢抑制导致血压下降，呼吸中枢麻痹致使呼吸停止。 • 一般依中毒程度可分为轻中重度中毒。轻度中毒表现为M样症状；中度中毒表现为M与N样症状；重度中毒表现为M及N样症状伴CNS症状。

摘要幻灯片 • 死亡原因：由于呼吸中枢麻痹，而呼吸道阻塞引起窒息、呼吸肌麻痹、肺水肿等均能促进死亡。 • 解救原则： • 1、按一般急性中毒处理原则，如系皮肤吸收，则应立即用肥皂水清洗皮肤以消除毒物，然后进行对症治疗。 • 2、及早给予阿托品以解除M样症状，同时也能解除一部分CNS症状，以兴奋呼吸中枢，使昏迷病人苏醒，缓解危急。 • 3、N2受体激动出现的中毒症状，则必须与胆碱酯酶复活剂合用，使胆碱酯酶恢复活性，减少Ach含量，彻底消除病因与症状。

第三节、胆碱酯酶复活剂 • 胆碱酯酶复活剂（cholinesterase reactivators）是一类具有肟（=NOH）结构的化合物，能使失活的胆碱酯酶恢复活性。其肟基结构与磷酰化胆碱酯酶的磷原子亲和力较强，与磷酰基团进行共价键结合，将磷从磷酰化胆碱酯酶复合物中游离出来，恢复酶活力。 • 肟类化合物还能与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，形成无毒的磷酰化物，从而阻止游离的有机磷酸酯类对胆碱酯酶继续结合，故对其解毒作用也有一定意义。 • 大剂量的肟类化合物本身也可引起神经肌肉接头阻断和AChE抑制。因此本类化合物主要用于中度和重度病例。

碘解磷定（PAM-I） • 碘解磷定pralidoxime iodide（派姆碘化物，PAM-I）：溶解度小，溶液不稳定，在碱性溶液中易被破坏，久放可释出碘，故必须临用时配制。因含碘，刺激性大，故必须静脉注射。 • 胆碱酯酶复活剂的治疗效果与下列因素有关：1：有机磷酯类的化学结构。如：①对内吸磷、对硫磷中毒的疗效较好。②对敌百、敌敌畏疗效较差。③对乐果的疗效最差。 2：胆碱酯酶被抑制的时间长短。 • 不良反应： • ①　静注过速，可引起乏力、视物模糊、眩晕、恶心、呕吐和心动过速等反应。 • ② 剂量过大，也可直接与胆碱酯酶结合，抑制酶的活性，会加剧有机磷酸脂类的中毒程度。 • ③由于含碘，有时会引起咽痛及腮腺肿大。

摘要幻灯片 • 氯磷定pralidoxime chloride(PAM-CL) • 氯磷定的特点是溶解度大，溶液稳定，无刺激性，故可制成注射剂供肌内注射或静脉注射，使用方便，肌注疗效与静注相似，适用于农村基层紧急情况。不良反应少，可替代碘解磷定。

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