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第二十七章 调血脂和抗动脉粥 样硬化药. 血管的基本结构. 一、动脉粥样硬化 (AS) 的病理生理学. 一、动脉粥样硬化 (AS) 的病理生理学. 一、动脉粥样硬化的病理生理学. 危险因素： 脂质代谢紊乱、高血压、糖尿病、吸烟、肥胖； 代表理论： Ross 的 “ 炎症 - 增殖 ” 学说；. 动脉粥样硬化的病理生理学. 血管. 心脏、脑 肾、视网膜. 胆固醇↑ LDL ↑ HDL ↓. 血栓. 内皮细胞. 单核细胞. 斑块. LDL-R. Ox-LDL. 清道夫受体. 泡沫细胞 平滑肌细胞增生. 巨噬细胞.
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一、动脉粥样硬化的病理生理学 危险因素： 脂质代谢紊乱、高血压、糖尿病、吸烟、肥胖； 代表理论：Ross的“炎症-增殖”学说；
动脉粥样硬化的病理生理学 血管 心脏、脑 肾、视网膜 胆固醇↑ LDL ↑ HDL ↓ 血栓 内皮细胞 单核细胞 斑块 LDL-R Ox-LDL 清道夫受体 泡沫细胞 平滑肌细胞增生 巨噬细胞
动脉粥样硬化对心脏的影响-缺血性心脏病 Sequence of Events in Ischemic Heart Disease 心梗 • • 心律失常 • • 心绞痛 • • SCD SCD • • 无症状 心肌缺血 • • 心肌丧失 CAD:包括 重构 进行性 扩大 内皮功能不全 心衰 危险因素 死亡 Divinagracia RA, 1999
动脉粥样硬化的病理生理学 血脂分型
Structure of HDL Particle A-I A-I CE TG A-II A-I, A-II = apolipoprotein A-I, A-II; CE = cholesteryl ester; TG = triglycerides
动脉粥样硬化的病理生理学 高脂蛋白血症的分型
血清脂蛋白代谢途径 HDL-R LDL-R 肝脏 饮食脂质 LDL 清道夫受体 胆汁酸+Ch 外源性途径 肝外组织 巨噬 细胞 小 肠 IDL VLDL CM HDL 内源性途径
Mature HDL Bile Macrophage Nascent HDL A-I A-I FC CE CE LCAT FC FC CE ABC1 SR-BI SRA CETP Liver LDLR Oxidation CE B VLDL/LDL CETP = cholesteryl ester transfer proteinLDL = low-density lipoprotein LDLR = low-density lipoprotein receptorVLDL = very-low-density lipoprotein
二、调血酯药物（一）3－羟基－3－甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA)还原酶抑制药-他汀类二、调血酯药物（一）3－羟基－3－甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA)还原酶抑制药-他汀类 【代表药物】洛伐他汀(lovastatin,1987)、 辛伐他汀(simvastatin)、 普伐他汀(pravastatin)、 氟伐他汀(fluvastatin)、 阿伐他汀(atorvastatin)、 西立伐他汀(cerivastatin) 血脂康
HMG-CoA还原酶抑制药 特点 洛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 阿伐他汀 口服吸收 30 35 >95 结合率 >95 50 >98 >98 肝摄取率 >70 45 >70 绝对生物利用度 12 17 24 12 粪便排泄 85 70 >90 >95
他汀类 【肝脏胆固醇合成】 乙酰CoA＋乙酰CoA→ 乙酰乙酰CoA＋乙酰CoA →HMG-CoA→甲羟戊酰→鲨烯→胆固醇 【药理作用】 (一)抑制肝脏HMG-CoA还原酶活性 1.肝脏胆固醇合成减少，血浆总胆固醇减少； 2.肝细胞膜LDL受体上调，LDL被代谢； 3.肝脏VLDL合成减少；
HMG-CoA还原酶抑制药 (二)非调脂作用 1.改善内皮 2.抑制平滑肌细胞增殖 3.抑制泡沫细胞形成 4.抑制炎症反应 5.抑制细胞黏附 6.抑制血栓形成 【临床应用】 原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症、III型高脂蛋白血症、糖尿病及肾性高脂血症。
HMG-CoA还原酶抑制药 【不良反应】 1.胃肠道反应，过敏反应； 2.血清转氨酶、碱性磷酸酶升高； 3.肌痛、无力、肌酸磷酸激酶升高等骨骼肌溶解症状； 4.老年人减量，孕妇、哺乳期妇女禁用。
（二）胆汁酸结合树脂考来烯胺（cholestyramine,消胆胺）考来替泊（colestipol)（二）胆汁酸结合树脂考来烯胺（cholestyramine,消胆胺）考来替泊（colestipol) 【药理作用】络合肠道胆汁酸，降低血浆胆固醇、LDL;升高HDL; 1.抑制肠道胆固醇吸收； 2.促进肝脏胆固醇向胆汁酸转化、排泄； 3.上调肝细胞膜LDL受体，血浆LDL向肝脏转移； 4.增强HMG-CoA还原酶活性，但不能完全补偿Ch的减少,TG 与VLDL增多
考来烯胺（cholestyramine,消胆胺）考来替泊（colestipol)考来烯胺（cholestyramine,消胆胺）考来替泊（colestipol) 【临床应用】 IIa型高脂血症，与洛伐他汀、普罗布考合用； 高TG血症不宜； 【不良反应】 1.恶心、腹胀、便秘等胃肠道不适； 2.脂溶性维生素A、D、K缺乏；(前1h或后4h) 3.转氨酶升高,高氯性酸血症； 【维康】基本不干扰脂溶性维生素的吸收
（三）苯氧酸类氯贝特（clofibrate）、吉非贝齐（gemfibrozil）苯扎贝特（benzafibrate）、非诺贝特（fenofibrate）环丙贝特（ciprofibrate）（三）苯氧酸类氯贝特（clofibrate）、吉非贝齐（gemfibrozil）苯扎贝特（benzafibrate）、非诺贝特（fenofibrate）环丙贝特（ciprofibrate） 【药理作用】 1.降低TG、VLDL，升高HDL; 2.对单纯高胆固醇血症和TG正常者可降低LDL;但对单纯高甘油三酯者无影响； 3.抗血小板聚集、抗凝血，增加纤溶酶活性； 【临床应用】IIb、III、IV型高脂血症，特别是家族性III型高脂血症。
（四）烟酸（nicotinic acid) 【药理作用】广谱调血脂药 1.降低VLDL、TG,升高HDL; 机理：抑制脂肪分解，抑制肝脏TG酯化； 2.抑制血小板聚集； 3.扩张血管； 【临床应用】II、III、IV、V型高脂血症 【不良反应】皮肤潮红、恶心、呕吐、腹泻、血糖升高、尿酸增加,糖尿病、痛风病人慎用。
普罗布考（probucol,丙丁酚） 【药理作用】 1.降低血脂：降低TG、LDL、HDL； 2.抑制LDL的氧化修饰； 3.抑制血管平滑肌细胞增殖，抗再狭窄作用。 【临床应用】 1.杂合子、纯合子家族性高胆固醇血症； 2.非家族性高胆固醇血症； 3.糖尿病、肾病所致的高胆固醇血症； 【不良反应】腹泻、腹胀、腹痛、恶心、嗜酸粒细胞增多、血管神经水肿。
三、抗氧化剂 【自由基学说】氧自由基可损伤内皮细胞、氧化修饰LDL、促进血管平滑肌细胞增殖、促进生长因子释放、促进血小板聚集和血栓形成等。维生素C、E、β－胡萝卜素等有抗氧化作用。
四、多烯脂肪酸类 n－3型：二十碳五烯酸（EPA)、二十二碳六烯酸（DHA)、α－亚麻酸 n-6型：月见草油、亚油酸 【药理作用】多途径抗AS作用 1.调血脂作用：降低VLDL、TG,升高HDL; 2.抗血小板聚集、改善血液流变学: 3.抑制血管平滑肌细胞增殖： 4.舒张血管、降低血压： 5.抑制白细胞粘附、趋化功能、影响细胞因子作用。 【临床应用】防治动脉粥样硬化
五、保护动脉内皮药肝素、硫酸软骨素、藻酸双酯钠五、保护动脉内皮药肝素、硫酸软骨素、藻酸双酯钠 【药理作用】结合在血管内皮表面，防止白细胞、血小板粘附，抑制血管平滑肌细胞增生； 【临床应用】防治动脉粥样硬化、血管再造术后再狭窄；
六、氨氯地平的抗AS作用机制其分子结构 + 带正电荷的 氨基侧链 氨氯地平 硝苯地平
脂质双分子层的模型 动脉粥样硬化时SMC细胞膜结构的变化
氨氯地平阻断游离胆固醇结晶的形成 未加药物 胆固醇 结晶 高胆固醇 无胆固 醇结晶 氨氯地平
氨氯地平恢复OX-LDL表面电荷特性 致动脉 粥样硬化 OX－LDL 未加药物 ＋氨氯地平 Native LDL OX－LDL 正常活性 Native LDL
A A A A A A A 氨氯地平抗动脉粥样硬化的步骤 吸烟，高血压LDL,糖尿病炎症 氨氯地平可能的干预点 内皮通透性 内皮功能不全 进入内皮下间隙增加 NO ，血管收缩功能异常 自由基 氧化的LDL 氧化的LDL 被 巨噬细胞吞噬 细胞因子和细胞黏附分子 吸引单核细胞（巨噬细胞） 泡沫细胞 血小板黏附 和聚集 平滑肌细胞 增殖和移行 生长因子 脂质条纹 脂质斑块
氨氯地平的抗动脉粥样硬化作用特征 1、强的抑制脂质过氧化作用 2、抑制内皮细胞过度凋亡 3、抑制胆固醇聚集成晶体结构 4、恢复OX-LDL表面电荷特性
氨氯地平作用的可能机制 抗氧化 活性 内皮细胞 保护作用 抑制平滑肌细胞 的增殖和移行 稳定平滑肌 细胞膜
参考复习题 1.洛伐他汀的降血脂作用机理是什么？ 2.能升高HDL的药物有哪些？ 3.普罗布考的抗AS的机理有哪些？
