Mitokondri ve Yaşlanma - PowerPoint PPT Presentation

slide1 n.
Download
Skip this Video
Loading SlideShow in 5 Seconds..
Mitokondri ve Yaşlanma PowerPoint Presentation
Download Presentation
Mitokondri ve Yaşlanma

play fullscreen
1 / 18
Mitokondri ve Yaşlanma
480 Views
Download Presentation
lupita
Download Presentation

Mitokondri ve Yaşlanma

- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript

  1. Mitokondri ve Yaşlanma

  2. Yaşlılık (aging)” azalmış homeostazis ve artmış hassasiyet anlamına gelir • Yaşlanmanın temel prensip ve özelliklerini açıklamaya çalışan biyolojik mekanizmalar genellikle teori seviyesindedir * a) Dış Etkenler • 1. Somatik Mutasyon ve DNA Tamir Teorileri • 2. Ölümcül Hata (Error-Catastrophe) Teorisi • 3. Proteinlerin Değişikliğe Uğraması Teorisi • 4. Serbest radikal (Oksidatif Stres)/Mitokondriyal DNA *b) İç Etkenler • 1. Uzun yaşam (Longevity) genleri • 2. ivmelenmiş Yaşlılık Sendromları • 3. Nöroendokrin Teori • 4. İmmunolojik Teori • 5. Hücresel Yaşlılık (Senescence) Teorisi • 6. Hücre Ölümü Teorisi

  3. Yaşlanmayla ilgili olarak öne sürülen teorilerden biri olan serbest radikal teorisinde; canlının yaşamı boyunca etkilendiği reaktif oksijen türlerinin (ROS) oksidatif hasara neden olabileceği öne sürülmektedir. • Kümülatif ve potansiyel olarak artan miktardaki hasar, yaşlanmadaki fonksiyonel ve patolojik bozukluklara yol açar. Daha önce çesitli araştırıcılar tarafından yapılan çalismalarda, serbest radikallerin DNA proteinler ve lipidlerde hasara yol açtığı bildirilmiştir. • Proteinlerde in vivo olarak meydana gelen oksidatif değişiklikler, proteinlerin rol oynadığı çesitli hücresel fonksiyonları etkiler. • Reseptörlerin, sinyal ileti mekanizmalarının, yapısal proteinlerin, transport sistemlerinin ve enzimlerin rol oynadığı hücresel olaylar oksidatif protein hasarından etkilenir

  4. Yaşlanma ile ilişkili hastalıkların gelişimi mitokondri DNA’ sında ki mutasyonların akümülasyonu ve buna bağlı elektron transport zinciri kompenentlerinde aktivite kaybı ve ATP üretiminde kayba bağlı aşırı ROS üretimi ile ilişkilidir. Yaşlılıkla ortaya çıkın nöronal ve iskelet kası defektleri bu dokularda var olan hücrelerin aşırı ATP gereksinimleri ile ilişkilidir.

  5. Mitokondriyal disfonksiyona bağlı olarak membran potansiyeli azalır, ROM oluşumu artar (membran potansiyeli ROM oluşumunu düzenler), ATP sentezinde azalma olur, potansiyel toksisiteleri olan Ca2+ iyonlarının tutulumu azalır. Oksidatif hasara bağlı mutasyonel yük artarken koruyucu ve onarıcı proteinlerin azalması/hasarlanması mitokondrilerin hasar ve mutasyona yatkınlığını arttırır ve dolayısı ile hücresel yaşanmayı hızlandırır

  6. Mitokondriyel DNA mutasyonları solunum zinciri komplekslerinden özellikle kompleks I (NADH dehidrogenaz) ve komp-leks IV (sitokrom c oksidaz) aktivitelerinde azalmaya yol açmaktadır. Bu kompleksler kısmen mitokondri genomu tarafından kodlanmaktadır. Kısmen mtDNA tarafından kodlanan sitokrom c oksidaz’ın eksikliği en sık görülen elektron transport defektidir. Bu durumda nukleus mitokondri biyogenezini upregüle ederek ve süksinat dehidrogenaz aktivitesini arttırarak mitokondriyel eksikliği kompanse etmeye çalışır. Sitokrom c oksidaz eksikliği ve süksinat dehidrogenaz hiperaktivitesi gösteren kas liflerinde mitokondriyel DNA’da delesyonlar saptanmıştır. Elektron sistem anormaliteleri, oksidatif hasar ve kas lifi atrofisinin mevcut olduğu bölgelerde mitokondriyel DNA delesyonlarının bulunduğu gösterilmiştir

  7. 3’-5’ ekzonükleaz aktivitesine sahip (proofreading) mtPOLG’ nin bu aktivitesindeki kayıp yaşlanma ile ilişkili patolojilerin oluşmasına katkı sağlar. Hata okuma aktivitesi bozulan polimerazG mtDNA’ sında nokta mutasyonlarının veya delesyonların oluşumuna neden olacaktır. Bu durumda yaşlılıkla ilişkili patolojilerin (Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, Amyotrophic lateral sclerosis…) ortaya çıkmasına neden olur.

  8. Mitokondriyal oksidatif stres yaşlanma sıra-sında apoptozun intrinsik yolunun aktivasyonunda anahtar rol oynamaktadır. Apoptoz veya programlı hücre ölümü çok hücreli organizmalarda normal gelişme ve homeostaz için gereklidir. Alzheimer, Parkinson ve Huntington gibi nörodejeneratif hastalıklarda gereğinden fazla apoptoz olmaktadır.

  9. Several pathways connecting oxidative stress and AD pathology have recently been uncovered. Oxidative stress may activate signalling pathways For example, oxidative stress increases the expression of β-secretase through activation of c- Jun amino-terminal kinase and p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK)23

  10. Parkinson’s disease

  11. Oksidatif DNA hasarı ve telomeraz aktivitesinde azalma telomer kısalmasına neden olarak hücre büyümesini durdurmaktadır. telomer kısalması hücresel yaşlanmanın nedeni olarak değil hücrenin senesense girişinin sinyali olarak kabul edilmektedir. • Telomere spesifik tamir mekanizmalarında yaşlanma ile oluşabilecek defektlerin stresle indüklenebilen DNA tek dal kırıklarının akümülasyonuna ve buna bağlı telomer kısalmasına neden olabileceği savunulmaktadır.

  12. PROTEIN DAMAGE AND MAINTENANCE IN AGING

  13. THE GLYCATION THEORY OF AGING

  14. Kalori kısıtlaması maksimum yaşam süresini uzatan tek deneysel manipülasyondur