Profilaxis antifúngica en pacientes hematológicos.

1. Profilaxis antifúngica en pacientes hematológicos. Emma López Abadía

2. Hongos Oportunistas • Levaduras y Hongos levaduriformes • Hongos filamentosos, mohos • Hifas septadas irregulares: Zigomicetos • Hifas septadas regulares • Dermiáticeos hifas pigmentadas • Hialohifomicosis hialinos hifas no pigmentadas • Dimorficos • Dermatofitos

3. Antifúngicos • Polienos: • Anfotericina B • Nistatina • Azoles: • Ketoconazol • Fluconazol • Itraconazol • Voriconazol • Candinas: • Caspofungina • Micafungina • Anidulafungina • Fluorocitosina • Terbinafina • Griseofulvina

4. Tipos de tratamiento Profiláctico Anticipado Empírico Dirigido Infección (asintomático) Expuesto Síntomas Diagnóstico

6. 87% realizaban profilaxis antifúngica: 85% en transplante alogénico, 63% en autólogo y LAM.

8. AEHH

9. Galactomanano • Beta-d-glucano • TACAR torácico AEHH

11. Fluconazol • Sólo ha demostrado su eficacia en disminuir la incidencia de IFI en el transplante alogénico. • Dosis diaria recomendada 400 mg • Dosis 50-200mg/día sugeridas pero no probadas. • Ineficaz en mohos, C. Krusei y C. Glabrata

12. Itraconazol • No administrar en cápsulas vo. • Solución oral: • Biodisponibilidad demostrada en transplante autólogo y LA. • Individualmente ningún estudio demuestra reducción de infecciones por Aspergillus (ensayos no doble-ciego, exclusión de transplante alogénico, ausencia de régimenes frecuentemente asociados a IFI como altas dosis de citarabina con o si fludarabina…). • Meta-análisis: 400 mg/día demuestra eficacia como profilaxis incluida aspergilosis y reduce mortalidad por IFI. • Intravenoso seguido de solución oral: • En ensayos versus fluconazol presenta mayor eficacia en prevención de IFI por mohos. • Toxicidad hepática si uso concomitante con Ciclofosfamida.

13. Itraconazol • Recomendaciones ECIL: • Transplante alogénico: 200mg/día iv seguido de solución oral. (BI) (AI en AEHH  200mg/12h x4 y 200mg/24h) • Transplante autólogo y LA: solución oral 2,5 mg/kg/12h (CI) (BI en AEHH) • Cápsulas (EI)

14. Posaconazol Ensayo en TPH alogénico y EICH: - sólo se administró si presentaban EICH que precisara tto inmunosupresor, generalmente fuera de neutropenia  mayor eficacia que fluconazol o itraconazol en prevención de Aspergillus. No beneficio en supervivencia

15. Posaconazol Ensayo en pacientes neutropénicos alto riesgo: Criterios inclusión: • Neutropenia previsible (recuento absoluto de neutrófilos ≤ 500 células/mm3) durante ≥ 7 días • Quimioterapia intensiva por: • Leucemia mieloide aguda de nuevo diagnóstico • Recidiva de leucemia mieloide aguda • Síndrome mielodisplásico • Ensayo aleatorizado (1:1), prospectivo, abierto y con enmascaramiento de datos para el evaluador • Suspensión oral de posaconazol, 200 mg/3 veces al día o • Azol convencional • Suspensión oral de fluconazol, 400 mg/1 vez al día o • Solución oral de itraconazol, 200 mg /2 veces al día

16. Posaconazol Ensayo en pacientes neutropénicos alto riesgo: Tiempo hasta infección fúngica invasiva Infecciones fúngicas invasivas probadas/probables Cornely OA et al. N Engl J Med 2007; 356:348-359.

17. Posaconazol Ensayo en pacientes neutropénicos alto riesgo: - El posaconazol fue superior a los azoles convencionales en la profilaxis de la infección fúngica invasiva (p < 0,001) durante la fase de tratamiento. - Menor incidencia de Aspergilosis (p < 0,001) - Efecto beneficioso significativo en cuanto a supervivencia (global y libre de IFI) - El perfil de seguridad de posaconazol fue comparable al de los azoles convencionales. • Díficil de extrapolar resultados frente a itraconazol de forma independiente por n pequeña (240 fluconazol; 58 itraconazol, 304 posaconazol)  Se debe administrar acompañado de comidas grasas para buena absorción

18. Equinocandinas: Micafungina • Ensayo comparativo doble ciego micafungina versus fluconazol en TPH: • Superior a fluconazol pero sin diferencias en supervivencia. • 70% de pacientes transplante autólogo o alogénico de bajo riesgo. • No valoran IFIs tardías. • ECIL: en TPH: micafungina 50 mg (CI) no datos disponibles en LA

19. Anfotericina liposómica inhalada • Administrada junto a fluconazol demostró disminuir la incidencia de aspergilosis pulmonar invasiva en pacientes neutropénicos (incluyendo TPH alogénico y autólogo) (frente placebo). • Valorar en LAL con alto riesgo de infección por h. filamentosos, más aún en ausencia de filtros HEPA.

20. ECIL

21. AEHH

22. AEHH

23. Duración de profilaxis • Pacientes neutropénicos: hasta >500 PMN (BIII). • Transplante alogénico: hasta día +100 (BIII). En caso de EICH se deberá continuar. AEHH

24. Profilaxis secundaria • El agente de elección dependerá de IFI previa: • Candida. Fluconazol. Si resistente: voriconazol, posaconazol y micafungina.(AIII) • Aspergillus: voriconazol (AII), posaconazol, itraconazol, micafungina y anfotericina liposómica a dosis bajas. • Zigomicosis: anfotericina liposómica a dosis bajas, posaconazol. Duración de profilaxis: Hasta recuperación de neutropenia o inmunosupresión grave

25. Recomendación para la determinación de niveles sanguíneos de antifúngicos • Azoles: • Itraconazol: recomendado determinar niveles en uso oral (AII) (valle >=0,5µg/ml). • Para asegurar eficacia. • Voriconazol: recomendado (BII) (valle>1,0 µg/ ml y <5,5µg/ml). • Útil para aclarar fracasos o toxicidad. • Posaconazol: recomendado (BIII) • 0,35 µg/ml a las 3–5h de la dosis en el 2º día. • 0,7 µg/ml a las 3–5h de la dosis del 7º día • Fluconazol: no recomendado. ECIL y guias IDSA para Aspergillosis)

26. Precauciones • Azoles: • Voriconazol, Itraconazol y Posaconazol: • administrar al menos 24h de Ciclofosfamida, Busulfán o antraciclinas. • En LAL no administrar con Vincristina (DIII). (citocromo CYP3A4). • Administrar fluconazol o fluconazol asociado a Anfotericina liposómica inhalada. No sucede con Fluconazol. • Edad avanzada (>40 años): factor de riesgo para IFI en TPH (aumenta la frecuencia 2-3 veces)